Монастырь основан в 1520 году преподобным Антонием, Сийским чудотворцем, в одном из самых живописных уголков северного края, в диком, уединенном месте на берегу тихого озера. По преданию еще до основания обители это место было предназначено самим Богом для иноческого жития: приходившие сюда охотники не раз слышали здесь звон колоколов, пение иноков и даже видели, как иноки рубят лес, хотя там еще никто не жил.

Благодаря неутомимости ревностных настоятелей обители и щедрым пожертвованиям московских царей обитель бысто упрочила свое благосостояние. В 1579 году при царе Иване Грозном состоялась канонизация преподобного Антония. При этом сын Грозного, царевич Иоанн Иоаннович, составил службу преподобному Антонию и написал вновь его житие по житию, составленному прежде иноком Сийского монастыря Ионою. Мощи преподобного Антония покоились под спудом в соборном храме монастыря.

Монастырь не раз принимал участие в государственной жизни своими пожертвованиями. Так царь Михаил Федорович, готовясь к войне со шведами и не располагая большими средствами, обращался к обители за материальной поддержкой. Благосостояние его пошатнулось в 1764 году, когда по указу императрицы Екатерины II имения от монастырей были отобраны в казну. Общей участи не избежал и Сийский монастырь: от него были отобраны почти все имения, а на содержание ему было определено из казны 1000 рублей.

Святынями монастыря были мощи преподобного Антония, риза преподобного, чудотворный образ Св. Троицы по преданию написанный самим преподобным; чудотворный образ Смоленской Божией Матери. В соборном храме также находилась усыпальница преподобных Никанора и Исаи, учеников преподобного Антония. Там же был погребен игумен Феодосий и знаменитый патриарший казначей Паисий.
Во времена царствования Бориса Годунова в обитель был сослан и насильно пострижен с именем Филарета боярин Федор Никитич Романов, впоследствии патриарх Московский.
При монастыре содержался архив в котором было много ценных рукописей, были две гостиницы для богомольцев и 3 братских корпуса.

 

Обитель возвращена верующим в 1992 году.