Житие Кирилла сообщает о том, что впервые он увидел место, указанное ему Богородицей, с Кобылиной горы, где позднее была возведена церковь, во имя Тихвинской Богоматери и куда два раза в год совершался крестный ход из монастыря - зимой по льду озера, а летом на лодках.

Начало образования монастыря было довольно традиционным: хижина из неокоренных стволов деревьев, ветвей и коры. В 1518 году были срублены две небольшие церкви: Воскресения Христова и Богородицы Одигитрии и две деревянные келий - для себя и собравшейся братии. Постепенно уединенный скит наполнился пришедшими к Кириллу иноками и организовался как монастырь.

Кирилл, избранный настоятелем, прожил в своей обители около двадцати лет. Ещё при жизни игумена монастырь обзавелся своими землями и крестьянами. С 1517 года по год своей смерти Кирилл оставался игуменом обители, получившей позднее его имя, был похоронен на территории основанного им монастыря, признан святым и канонизирован после обретения мощей.

Московские князья изначально поддерживали северные обители вкладными и охранными грамотами, При этом монастыри, обладавшие крупными вотчинами, были обязаны нести за них государственные повинности. По данным 1620 года, северные монастыри поставляли стрелецкие деньги и стрелецкий хлеб на содержание стрельцов, ямские деньги на содержание почт в государстве, полоняничные деньги на выкуп пленных, деньги и хлеб на жалование ратным людям и содержание их в военное время, даточных людей с полным обмундированием на ратную службу. Подать с монастырей взималась и за рыбную ловлю, которая была одним из важных источников их дохода.

Наиболее значительными были вклады светских лиц. Новоезерская обитель пользовалась вниманием великих князей, начиная с Василия II. Особо богатые дары пожаловал монастырю Иван IV Грозный после чуда, явленного преподобным Кириллом (явившись, царю во сне, старец дал ему совет не входить в палату до третьего часу дня, когда в ней рухнули своды и погребли под собой многих князей и бояр). Особенно прославилась обитель как местонахождение мощей преподобного Кирилла во второй половине XVII века. В 1721 году островной монастырь посетили Петр I с императрицей Екатериной, также оставившие богатые денежные вклады и пожаловавшие чугунные плиты для пола в соборе.

Поддержка великих князей и царей привела к тому, что монастырь, основанный на глухой северной окраине, к середине XVII века стал одним из видных центров экономической и культурной жизни края.

Нового строительства в Новоезерском монастыре не было до опустошительного пожара 1605 года. После него, по храмозданной грамоте митрополита Ростовского и Ярославского Кирилла (в чьей митрополии состояла обитель), данной иеромонаху Леониду, начали строить деревянную церковь Богородицы Одигитрии.

Позднее, в 1644 году, по второй храмозданной грамоте митрополита Ростовского и Ярославского Варлаама возведение Одигитриевской церкви закончили. По непонятным причинам ее освятили лишь в 1649 году. Таким образом, полностью деревянной и небогатой Кириллова обитель и оставалась до этого года.

Уже в 1649-1652 г.г по обету и на средства боярина Бориса Ивановича Морозова на острове был возведен в камне Воскресенский собор, при сооружении которого были обретены мощи основателя монастыря Кирилла Новоезерского.

В 1685 году на средства царевны Софьи была построена теплая церковь во имя Смоленской Богоматери и трапезная палата. Оживленное каменное строительство продолжалось и в XVII веке, когда была возведена надвратная церковь Петра и Павла. Почти одновременно с ней строилась церковь Захарии и Елизаветы с братскими кельями и колокольней, имевшей два яруса звона с двенадцатью колоколами.

Планировка монастыря, задуманная в XVII веке, свидетельствовала о цельности композиционного замысла. Обитель делали неприступной высокие каменные стены на сваях и гранитном фундаменте и массивные угловые башни с мощной надвратной башней. От монастыря к другому небольшому, так называемому "Сладкому" острову вел деревянный мост длиною с полверсты. Торжественный въезд осуществлялся через стоящие в воде ворота, к которым примыкала небольшая площадь, замкнутая с одной стороны зданиями трапезной и настоятельских покоев, а с другой - главным зданием всего комплекса - пятиглавым Воскресенским собором с приделами.

Церковная реформа 1764 года, отнесшая монастырь к III классу, и большие средства, расходуемые на каменное строительство, привели к тому, что обитель пришла в запустение. В 1793 году на острове жило всего 10 монахов. Однако в XIX веке слава новозерского чудотворца Кирилла и деятельность нового игумена (затем первого архимандрита) Феофана Соколова, переведенного из Николо-Моденского монастыря, Устюженского уезда, привлекли внимание царствующего дома Романовых. В 1795 году императрица Екатерина II пожаловала монастырю покров из золотого чешуйчатого глазета на раку преподобного Кирилла. Император Павел Петрович в 1796 году преподнес обители 1000 золотых рублей, священнослужебные сосуды, напрестольное евангелие и серебряный крест с финифтью, а также ризы и священнические облачения из драгоценных тканей. В 1819 году Александр I пожаловал архимандриту Феофану митру и наперсный крест, осыпанный драгоценными камнями. Много помогали обители и московские купцы Афанасий Долгов и Семен Васильев, иждивением которых были сооружены иконостас Воскресенского собора и серебряная с чернью рака преподобного Кирилла.

Значительные вклады позволили монастырю вернуть его былое благосостояние, и к 1838 году в нём жило уже 80 монахов. В монастырской ризнице хранилось множество икон, книг, риз из драгоценных тканей, золотой и серебряной утвари. О значении Кирилло-Новозерского монастыря в жизни Новгородской епархии свидетельствовал тот факт, что с 1799 года исправление должности благочинного монастырей Кирилловского уезда было поручено настоятелю обители архимандриту Феофану. В его ведении находились Кирилло-Белозерский, Горицкий, Моденский монастыри и Филиппо-Ирапская пустынь.

В 1906 году монастырь сильно пострадал от пожара, возникшего в Алексеевской церкви от искры, вылетевшей из алтарной печи. Воскресенский собор с приделами, храм Захарии и Елизаветы, трапезная палата и колокольня были полуразрушены. Уцелели лишь угловая Петропавловская церковь и монастырская ризница. По свидетельству очевидцев, монастырь представлял собой «нечто вроде руин средневекового замка". Восстановительные работы, развернутые после пожара, продолжались в обители более 5 лет.

К 1917 году в монастыре было три храма: соборный храм во честь Воскресения Христова, построенный на средства боярина Морозова, в честь Смоленской иконы Божей Матери и надвратный храм во имя Петра и Павла. В соборном храме покоились мощи основателя монастыря Преподобного Кирилла.

Закрытый и разоренный монастырь в 20-х годах стал местом заключения Белозерского священства и монашества.