В девять лет поступил в консерваторию Святой Цецилии в Риме, где проучился в общей сложности 11 лет, получив три диплома: по классу трубы в 1946 году, по классу оркестра (фанфар) в 1952 году и по классу композиции в 1953 году.
В 1944 году Эннио Морриконе стал играть партию второй трубы в ансамбле Альберто Фламини. Вместе с ансамблем он подрабатывал, играя в ночных клубах и отелях Рима.
В 1945 году он устроился музыкантом в театр.
Во время учебы в консерватории Морриконе начал сочинять свои первые музыкальные произведения, делать аранжировки народных песен, писать музыку для радио, телевидения и театра.
В 1946-1950 годах был композитором в театре.
В 1950 году Эннио Морриконе начал аранжировать песни популярных композиторов для радио.
Обработкой музыки для радио и концертов он занимался до 1960 года.
В 1959 году Морриконе написал музыку к фильму "Смерть друга". В 1960 году он начал аранжировать музыку для телешоу.
В 1961 году на экраны вышла кинолента "Фашистский вожак" (Il Federale), которая считается первым фильмом, в работе над которым участвовал композитор Эннио Морриконе. Писать музыку он начал для спагетти-вестернов – жанра, с которым теперь прочно ассоциируется его фамилия.
В первых киноработах не афишировал свое имя (скрывался под псевдонимами). Широкая известность пришла к композитору после работы над фильмами его бывшего одноклассника, режиссера Серджио Леоне. Огромный успех фильма "За пригоршню долларов" (1964) Серджо Леоне стал трамплином и для Эннио Морриконе, который в титрах значился как Лео Николас, а позже – Дан Савио.
После этого композитора стали приглашать многие известные режиссеры – за многие годы своего творчества он работал с Джилло Понтекорво, Мауро Болоньини, Пьером-Паоло Пазолини, Майком Николсом, Педро Альмодоваром.
С 1964 года Морриконе работал в звукозаписывающей компании RCA, где аранжировал песни для таких известных певцов, как Джанни Моранди, Марио Ланца, Миранда Мартино и других.
С 1970-х годов композитор стал работать в голливудском кинематографе. В США Морриконе написал музыку для фильмов таких известных режиссеров, как Роман Полански, Оливер Стоун, Брайан Де Пальма.
Всего Эннио Морриконе написал музыку почти к 400 фильмам и телесериалам, снятым в Италии, Испании, Франции, Германии, России, США и других странах. Среди них: "Хороший, плохой, злой", "Однажды на Диком Западе", "Однажды в Америке", "Неприкасаемые", "Багси", "Профессионал", "Новый кинотеатр "Парадизо", "Волк", "Спрут". Он так же выпустил несколько дисков своих композиций, многие из которых стали хитами.
Дважды за свою карьеру Эннио Морриконе сам снимался в фильмах, к которым писал музыку. Морриконе писал и инструментальную камерную музыку. В 1985 году он совершил тур по Европе в качестве оркестрового дирижера.
В 1995 году про композитора был снят документальный фильм.
Американская киноакадемия дважды награждала Морриконе премией "Оскар": за выдающиеся заслуги в кинематографе (2007) и за лучшую музыку к фильму (2016) – к "Омерзительной восьмерке" Тарантино. На его счету также три "Золотых глобуса" и шесть премий BAFTA Британской академии кино и телевизионных искусств.
Морриконе – Командор ордена "За заслуги перед Итальянской Республикой" (1995), Великий офицер ордена "За заслуги перед Итальянской Республикой" (2005), Кавалер Большого креста ордена "За заслуги перед Итальянской Республикой" (2017).
Эннио Морриконе был женат, у него четверо детей. Его сын Андреа Морриконе тоже пишет музыку для кино.