Игры гормонов
Слово „гормон“ часто вызывает фривольные ассоциации: у кого-то они выделяются в избытке, да ещё и где-то играют… Но о том, как гормоны играют, мы поговорим в другой раз. Сейчас — о том, как они работают.
Эта удивительная управляющая система возникла в ходе эволюции, вероятно, чуть позже многоклеточности и одновременно с кровеносной системой. На самом деле даже одноклеточные существа небезразличны к химическим сигналам, приходящим извне, в том числе от других клеток. Но только у многоклеточных могла появиться изощрённая многоуровневая регуляция, известная под названием эндокринной системы.
Она управляет именно теми функциями организма, которые чаще всего бывают неподвластны воле и сознанию, от переработки питательных веществ до влюблённости, от роста рук, ног и туловища до колебаний настроения, от зачатия ребёнка до таинственной деятельности внутренних органов, которые многим своим хозяевам и по именам-то не известны… Вернее, наоборот: эти функции неподвластны воле, потому что управляются не нервной, а эндокринной системой. Специальные клетки в железах и тканях вырабатывают гормоны (от греч. hormamo — приводить в движение, побуждать). Эти вещества выделяются во внеклеточное пространство, в кровь и лимфу, а с их токами попадают в „мишени“ — органы и клетки и производят нужные эффекты. Примечательно, что они работают в очень низких концентрациях — до 10–11 моль/л.
В настоящее время описано и выделено более полутора сотен гормонов из разных многоклеточных организмов. По химическому строению их делят на три группы: белково-пептидные, производные аминокислот и стероидные гормоны. Первая группа — это гормоны гипоталамуса и гипофиза, поджелудочной и паращитовидной желёз и гормон щитовидной железы кальцитонин. Некоторые гормоны, например фолликулостимулирующий и тиреотропный, представляют собой гликопротеиды — пептидные цепочки, „украшенные“ углеводами.
Производные аминокислот — это амины, которые синтезируются в мозговом слое надпочечников (адреналин и норадреналин) и в эпифизе (мелатонин), а также иодсодержащие гормоны щитовидной железы трииодтиронин и тироксин (тетраиодтиронин).
Достигнув мишени, гормон связывается с рецептором — белковой молекулой, одна часть которой отвечает за связывание, приём сигнала, другая — за передачу эффекта „по эстафете“ внутрь клетки. (Как правило, при этом изменяется активность каких-либо ферментов.) Рецепторы гидрофильных гормонов находятся на мембранах клеток-мишеней, а липофильных — внутри клеток, поскольку липофильные молекулы могут проникать через мембрану. Сигналы от рецепторов принимают так называемые вторичные мессенджеры, или посредники, куда менее разнообразные, чем сами гормоны. Здесь мы встречаемся с такими знакомыми персонажами, как циклоАМФ, G-белки, протеинкиназы — ферменты которые навешивают фосфатные группы на белки, тем самым порождая новые сигналы.
Теперь снова поднимемся с клеточного уровня на уровень органов и тканей. С этой точки зрения — всё начинается в гипоталамусе и гипофизе. Функции гипоталамуса многообразны и даже сегодня не до конца изучены, но, вероятно, все согласны в том, что гипоталамо-гипофизарный комплекс — центральная точка взаимодействий нервной и эндокринной систем. Гипоталамус — это и центр регуляции вегетативных функций, и „колыбель эмоций“. В нём вырабатываются рилизинг-гормоны (от англ. release — высвобождать), они же либерины, стимулирующие выброс гипофизом гормонов, а также статины, тормозящие этот выброс.
Гипофиз — эндокринный орган, находящийся на внутренней поверхности мозга. Он вырабатывает тропные гормоны (греч. tropos — направление), которые называются так потому, что направляют работу других, периферических эндокринных желез — надпочечников, щитовидной и паращитовидной, поджелудочной, половых желёз. Причём эта схема насыщена обратными связями, например, женский гормон эстрадиол, попадая в гипофиз, регулирует секрецию тройных гормонов, управляющих его собственной секрецией. Поэтому количество гормона, во-первых, не бывает чрезмерным, а во-вторых, различные эндокринные процессы тонко согласуются между собой.
Особого внимания заслуживает временная регуляция. „Встроенные часы“ нашего организма — это эпифиз, шишковидная железа, вырабатывающая гормон мелатонин (производное аминокислоты триптофана). Перепады концентрации этого вещества создают у человека чувство времени, а от характера этих перепадов зависит, будет ли человек „совой“ или „жаворонком“. Концентрация очень многих гормонов также циклически изменяется в течение суток. Вот почему эндокринологи иногда требуют от пациентов собирать суточную мочу (сумма может оказаться более постоянной и характерной величиной, чем слагаемые), а иногда, если нужно оценить динамику, берут анализы каждый час.
Соматотропный гормон (СТГ) оказывает действие на весь организм — он стимулирует рост и соответственно регулирует обменные процессы. Опухоли гипофиза, вызывающие сверхпродукцию этого гормона, становятся причиной гигантизма у человека и животных. Если опухоль возникает не в детстве, а позднее, развивается акромегалия — неравномерное разрастание скелета, в основном за счёт хрящевых участков. Недостаточность СТГ, напротив, приводит к карликовости, или гипофизарному нанизму. К счастью, современная медицина это лечит. Если врач установит, что причина слишком медленного роста ребёнка (даже не обязательно карликовости, а просто отставания от сверстников) именно в низкой концентрации СТГ, и сочтёт нужным прописать уколы гормона, то рост нормализуется. А вот рассказ советского фантаста Александра Беляева „Человек, нашедший своё лицо“ — всё-таки сказка: взрослому человеку гормональные инъекции вырасти не помогут.
В гипофизе вырабатывается и пролактин, он же лактогенный и лютеотропный гормон (ЛТГ), отвечающий за лактацию в период кормления грудью. Кроме того, в гипофизе синтезируются липотропины — гормоны, стимулирующие вовлечение жира в энергетический обмен. Эти же гормоны являются предшественниками эндорфинов — „пептидов радости“. Меланоцит-стимулирующие гормоны гипофиза (МСГ) регулируют синтез пигментов в коже и вдобавок, судя по некоторым данным, имеют какое-то отношение к механизмам памяти. Ещё два важных гормона — вазопрессин и окситоцин; первый называют также антидиуретическим гормоном, он регулирует водно-солевой обмен и тонус артериола; окситоцин отвечает за сократительную активность матки у млекопитающих и вместе с пролактином — за молоко. Его используют для стимуляции родов.
Между прочим, идея, положенная Михаилом Булгаковым в основу „Собачьего сердца“, — пересадка человеческого гипофиза в мозг собаки не только перестраивает тело животного, превращая его в подобие человеческого, но и передаёт подопытному такие качества донора, как хамство и алкоголизм, — с точки зрения физиологии начала XX века весьма остроумна. СТГ заставил Шарика вырасти величиной с человека, тропные гормоны перенастроили метаболизм, эндорфины — эмоциональный фон… словом, если и не вся незабываемая личность Клима Чугункина досталась бедному псу, то немалая её часть! Конечно, современные нейрофизиологи понимают, что гипофиз не может быть вместилищем классовой ненависти и других сложных инстинктов, зато всё остальное — чистая правда.
Теперь подробнее о тропных гормонах, которые вырабатывает гипофиз, и об их мишенях.
Надпочечники — парные органы, прилегающие к верхушкам почек. В каждом из них выделяют две самостоятельные железы: кору (substantia corticalis) и мозговое вещество. Цель адренокортикотропного гормона (АКТГ, он же кортикотропин) — кора надпочечников. Здесь синтезируются кортикостероиды. Глюкокортикоиды (кортизол и другие) получили своё название от глюкозы, потому что их деятельность тесно связана с углеводным обменом. Кортизол — стрессовый гормон, он защищает организм от любых резких изменений физиологического равновесия: воздействует на метаболизм углеводов, белков и липидов, на электролитный баланс. Впрочем, последнее больше по ведомству минералокортикоидов: их главный представитель, альдостерон, регулирует обмен ионов натрия, калия и водорода.
Кортикостероиды и их искусственные аналоги широко применяют в медицине. У глюкокортикоидов есть ещё одно важное свойство: они подавляют воспалительные реакции и уменьшают образование антител, поэтому на их основе делают мази для лечения кожных воспалений и зуда. Кстати, некоторые популярные среди любителей нетрадиционной медицины кожные мази китайского происхождения помимо растительных экстрактов содержат те же глюкокортикоиды. Это прямым текстом написано на упаковке, но покупатели не всегда обращают внимание на сложные биохимические слова. Хотя, возможно, для лечения дерматита лучше бы приобрести банальный фторокорт, он, по крайней мере, разрешён российской фармакопеей…
В мозговом слое надпочечников синтезируются катехоламины — адреналин и норадреналин. То, что адреналин — синоним стресса, сегодня знают все. Он отвечает за мобилизацию адаптивных реакций: действует и на обмен веществ, и на сердечно-сосудистую систему, и на углеводный и жировой обмен. Катехоламины — самые простые по строению и, очевидно, древнейшие сигнальные вещества, недаром они найдены даже у Protozoa. Но особенную роль нейромедиаторов они выполняют только у многоклеточных. Об этом поговорим в другой раз.
Третья группа как раз и отвечает за легкомысленную репутацию, которую гормоны приобрели в народе: это стероидные гормоны, которые синтезируются в коре надпочечников и в половых железах. Взглянув на их общую формулу, легко догадаться, что их биосинтетический предшественник — холестерин. Стероиды отличаются по количеству атомов углерода в молекуле: С21 — гормоны коры надпочечников и прогестерон, С19 — мужские половые гормоны (андрогены и тестостерон), С18 — женские половые гормоны (эстрогены).
Гидрофильные молекулы гормонов, например белково-пептидные, обычно транспортируются кровью в свободном виде, а стероидные гормоны или иодсодержащие гормоны щитовидной железы — в виде комплексов с белками плазмы крови. Кстати, белковые комплексы могут также выступать и в роли резервного пула гормона, при разрушении свободной формы гормона комплекс с белком диссоциирует и таким образом поддерживается нужная концентрация сигнальной молекулы.
Поджелудочная железа — одновременно экзокринная и эндокринная, то есть работает и вовне, и внутрь: ферменты выделяет в двенадцатиперстную кишку (содержимое пищеварительного тракта биологи рассматривают как внешнюю по отношению к организму среду), а гормоны — в кровь. В специальных железистых образованиях, островках Лангерганса, альфа-клетки вырабатывают глюкагон — регулятор углеводного и жирового обмена, а бета-клетки — инсулин. Этот гормон был открыт русским учёным Л.В. Соболевым (1902). Впервые выделили инсулин канадские физиологи Фредерик Бантинг, Чарльз Бест и Джон Маклеод (1921). Бантинг и Маклеод в 1923 году получили за это Нобелевскую премию. (Беста, занимавшего должность лаборанта, в число лауреатов не включили, и возмущенный Бантинг отдал помощнику половину своей награды.) Структурная единица инсулина — мономер с молекулярной массой около 6000, причём в молекулу объединяется от двух до шести мономеров.
Последовательность расположения аминокислот в мономере инсулина (то есть его первичную структуру) впервые установил английский биохимик Фредерик Сэнгер (1956, Нобелевская премия по химии 1958 года), а пространственную структуру — опять же англичанка и тоже нобелевская лауреатка Дороти Ходжкин (1972). Каждый мономер содержит 51 аминокислоту, которые располагаются в виде двух пептидных цепей — А и В, соединённых двумя дисульфидными мостиками (–S–S–).
Читателю „Химии и жизни“ представлять инсулин не надо. Этот гормон снижает содержание сахара в крови, задерживая распад гликогена и синтез глюкозы в печени и в то же время повышая проницаемость клеточных мембран для глюкозы. Он же способствует усвоению этого топлива, стимулирует синтез белков и жиров за счёт углеводов. Таким образом, он отвечает за то, чтобы клетки всасывали глюкозу из крови и хорошо её „переваривали“.
Нехватка инсулина — повышенный уровень сахара в крови и „голодные“ клетки, ткани и органы, иначе говоря, сахарный диабет. Наверно, это самое знаменитое эндокринное заболевание. В частности, потому, что инсулин — первый искусственно синтезированный пептидный гормон, который пришёл на смену препаратам, получаемым из поджелудочных желёз убойного скота. Сейчас медики мечтают о ещё более радикальных успехах — например, ввести в организм больного стволовые клетки, вырабатывающие инсулин. Введение такой методики в клиническую практику — дело непростое и небыстрое, но инъекции инсулина обеспечивают нормальную жизнь множеству людей уже сегодня.
Тиреотропный гормон гипофиза (ТТГ) действует на щитовидную железу (glandula thyroidea), которая у нас, людей, находится в шее, под гортанью. Её гормоны — тироксин и трииодтиронин, регуляторы обмена, синтеза белка, дифференцировки тканей, развития и роста организма. Их биохимический предшественник — аминокислота тирозин. Поскольку молекулы гормонов щитовидной железы содержит иод, дефицит этого элемента в пище приводит к дефициту гормонов. Клинические проявления — разрастание железы (зоб) при снижении её функции. Токсический зоб, он же базедова болезнь, или тиреотоксикоз, напротив, связан с гиперфункцией железы и избыточным содержанием гормонов.
В щитовидной железе синтезируется также гормон, регулирующий обмен кальция и фосфора, кальцитонин. И ещё один гормон, регулирующий обмен этих же элементов, вырабатывают парные паращитовидные (рага-thyroideae) железы — он так и называется парат-гормон. Эти гормоны вместе с витамином D отвечают за рост и ремонт костной ткани.
Гонадотропные гормоны гипофиза — лютеинизирующий гормон (ЛГ), гонадотропин, фолликулостимулирующий гормон ФСГ регулируют деятельность половых желёз. (Наконец-то добрались и до них.) Тестостерон — основной андроген — вырабатывают семенники у мужчин, а у женщин — кора надпочечников и яичники. На стадии внутриутробного развития этот гормон у мужчин направляет дифференциацию половых органов, а в период полового созревания — развитие вторичных половых признаков, а также формирование мужской сексуальной ориентации. У взрослых тестостерон обеспечивает нормальное функционирование половых органов.
Кстати, семенники эмбриона мальчика вырабатывают ещё и фактор регрессии мюллеровых каналов — гормон, блокирующий развитие женской половой системы. Таким образом, в эмбриональном периоде развитие мальчика сопровождается химическими сигналами, которых нет у девочек, и отсюда в конечном счёте возникают все остальные различия. Как шутят по этому поводу специалисты, „чтобы получился мальчик, надо что-то сделать, если не делать ничего, получится девочка“.
Эстрогены у женщин синтезируются в яичниках. Эстрадиол, один из основных эстрогенов, отвечает за формирование вторичных женских половых признаков и участвует в регуляции месячного цикла.
Прогестины (прогестерон и его производные) нужны и для регуляции цикла, и для нормального протекания беременности. Без оплодотворения в определённый период цикла и в первые 12 недель прогестерон синтезируют клетки жёлтого тела яичников, а затем — плацента. Прогестерон также секретируется в небольших количествах корой надпочечников и у мужчин — семенниками. Что характерно, прогестерон — промежуточное звено в синтезе андрогенов. В яичниках синтезируется также и релаксин — гормон родов, отвечающий, например, за расслабление связок таза.
Безусловно, достижения медицинской эндокринологии и в этой области огромны. Сегодня мы можем лечить многие формы бесплодия, корректировать отклонения в развитии, век назад считавшиеся неизлечимыми. Но профессор Преображенский в „Собачьем сердце“ справедливо выделял в эндокринологии научную и коммерческую составляющие. Деньги приносит не только омоложение (где эндокринологию к концу века сильно потеснила хирургия) и даже не лечение импотенции. Препараты для наращивания мышечной массы на основе стероидов, явно вредные, но, к сожалению, до сих пор востребованные, мощная индустрия противозачаточных средств. Куда там яичникам обезьяны.
Современные таблетки, те, что полагается пить по одной в день в течение месяца, по сути, накладывают жёсткую „маску“ на естественный гормональный фон, блокируя изменения, которые в норме способствовали бы развитию беременности. А таблетки типа „next morning“ („на следующее утро“) — разовый гормональный удар, прерывающий процесс в самом начале. Так или иначе, женские пероральные контрацептивы сегодня считаются одним из самых надёжных средств предохранения от беременности и по объёму продаж вряд ли уступают виагре.
Но пожалуй, ни одно вещество, содержащееся в организме человека, не вызывает у прекрасного пола столько эмоций, сколько хорионический гонадотропин. Плацента плода тоже может рассматриваться как эндокринный орган: она синтезирует и прогестин, и релаксин, и многие другие гормоны и гормоноподобные вещества. Будущий ребёнок постоянно обменивается сигналами с организмом матери, формируя подходящие для себя условия. Одна из ранних попыток зародыша наладить связь с мамой — как раз этот гликопротеин, хорионический гонадотропин, он же ХГТ или ХГ. Наличие его в крови или моче женщины означает, что пациентка в положении, а отсутствие — что беременность, увы (или ура), не наступила.
В середине прошлого века этот судьбоносный анализ был совсем варварским: мочу женщины вводили мышам и смотрели, не проявились ли у зверушек симптомы беременности. Теперь он отличается элегантной простотой не надо даже идти к врачу, достаточно купить в аптеке тест на беременность, он же „стрип“, — узкую полосочку в конверте, по сути, миниатюрную хроматографическую бумажку. Трудно найти другой пример, когда совершенствование рутинной методики биохимического анализа так сильно повлияло бы на человеческие судьбы. Сколько благополучно сохранённых беременностей и сколько вовремя сделанных абортов… Ну да, вне всяких сомнений, аборт — это плохо. Но устроить так, чтобы люди не делали глупостей, не в компетенции медицины. С этим — к психологам, педагогам и экономистам. Врачи и учёные могут лишь минимизировать вред, наносимый глупостью.
Впрочем, не будем о грустном. Коль скоро мы умеем подбирать ключи к самой таинственной управляющей системе собственного организма, наверное, когда-нибудь мы научимся и пользоваться ими разумно.
по материалам статьи Е. Котиной - Серьёзные игры гормонов „Химия и жизнь — XXI век“
Связь между буквами алеф и бет не ограничивается их соседством в алфавите. Если алеф указывает на единство Всевышнего, то следующая за ним буква бет – на множественность и разнообразие Его проявлений в мире, и ее числовое значение–2. Слово брия – «творение» – начинается с бет. 
