Современной цивилизации, ее промышленности и технологиям требуются все более и более сложные химические соединения со все более редкими свойствами. Пациентам нужны лекарства, излечивающие тяжелые недуги. Электронной промышленности – материалы, испускающие свет. Сельскому хозяйству – инсектициды нового поколения.
Химикам скучать не приходится: на все запросы нужно ответить, ища способы синтезировать самые изощренные молекулы. В этой области трудится целая армия специалистов, прежде всего, в области синтетической органической химии, и вся эта армия с признательностью относится к нынешним Нобелевским лауреатам, находки которых сделали их работу и проще, и эффективнее.
Началось все совершенно неожиданно. В конце 1980-х аквалангисты в Карибском море, на глубине 33 м, занимались сбором интересного организма, губки Discodermia dissolute. Эти небольшие и странные создания лишены глаз и рта, желудка и костей. Они неспособны передвигаться кажутся примитивными, но все эти недостатки они с лихвой восполняют мастерством в области синтетической химии. Губки отличаются способностью получать большие и сложные молекулы, которые не используют никакие другие живые существа. Эти соединения помогают им защищаться от врагов, как эффективные репелленты и яды. Они же и привлекают ученых, которые, извлекая из губок подобные вещества, на их основе создают новые антибиотики, противовирусные и противовоспалительные соединения.
В данном же случае первым веществом, которое удалось выделить из Discodermia dissolute, стал дискодермолид, который сегодня считается весьма перспективным средством химиотерапии: помимо прочего, это соединение в ходе лабораторных тестов показало способность блокировать рост культуры опухолевых клеток.
Ученые занялись исследованиями дискодермолида более пристально и показали, чем именно объясняются эти его цитостатические свойства. Оказалось, что действует он примерно так, как уже известное паклитаксел, которое под наименованием Taxol широко используется в онкологии – то есть, нарушая работу цитоскелета и подавляя процесс деления клетки. На этом история могла бы и закончиться: дискодермолид прошел бы многоступенчатый процесс клинических испытаний и под каким-нибудь броским названием поступил бы в аптеки. Но на этом пути встала одна проблема.
Дискодермолид оказался чрезвычайно сложным по структуре органическим соединением, а добывать его в промышленных масштабах из бедной губки – задачей малореальной. Понадобилось найти способ синтезировать его искусственно. К счастью, такой способ был найден очень быстро – благодаря работам химиков Ричарда Хека (Richard Heck), Эичи Негиши (Ei-ichi Negishi) и Акиры Судзуки (Akira Suzuki), которые исследовали возможности использования палладия как катализатора реакций кросс-сочетания.
Это довольно широкий класс органических реакций, состоящий в соединении углеводородных радикалов через «посредничество» металла. Это может быть соединение двух разных углеводородов с образованием нового, либо двух одинаковых с формированием димерной молекулы. Вариантами кросс-сочетаний являются и предложенные новоиспеченными лауреатами реакция Хека, реакция Негиши и реакция Судзуки. Для искусственного получения дискодермолида центральной стала реакция Негиши, которую после некоторой оптимизации удалось довести до ума – и приступить к клиническим испытаниям будущего противоопухолевого препарата.
Понятно, что история с дискодермолидом – лишь пример того, какие последствия имели научные изыскания химиков, связанные с использованием палладиевых катализаторов в органическом синтезе. О важности этой области для науки и для всего человечества может говорить хотя бы тот факт, что за работы по органическому синтезу Нобелевская премия вручается уже в шестой раз.
Кросс-сочетания с палладиевыми катализаторами оказались особенно эффективным инструментом синтеза в том числе и потому, что проходят эти реакции в сравнительно мягких условиях, не требуя экстремальных температур и прочих воздействий. Если без них для того, чтобы соединить две цепочки углеводородов, требуется, скажем, обработка высокоактивными реагентами, действующих без разбору и приводящих к образованию целой массы побочных продуктов, эта реакция высоко избирательна и почти ювелирна.
Атомы палладия выступают, как «место встречи» отдельных углеводородных цепочек, которые оказываются друг от друга на достаточно близком расстоянии для того, чтобы между ними прошла реакция синтеза. После чего палладий высвобождается – и может снова принимать участие в новой реакции.
О подобных способностях палладия заговорили еще в 1950-х, тогда же немецкая химическая компания Wacker Chemie AG с успехом стала использовать его в производстве, в качестве катализатора синтеза ацетальдегида из этилена (ацетальдегид применяют для получения красителей, пластмасс и целого ряда органических соединений, в том числе уксусной кислоты). В те годы Ричард Хек работал в химической промышленности, но по другую сторону океана, в США. Его компания, как и многие другие, была кровно заинтересована в том, как работает процесс немецких конкурентов, и не существует ли способа еще более эффективного.
После долгих экспериментов, в 1968 г. Хек опубликовал целую серию статей, в которых описывал проведенные исследования по использованию палладия как катализатора в органическом синтезе. В частности, он сообщал о процессе, в ходе которого бензольное кольцо удалось с помощью палладия соединить с коротким углеводородным фрагментом и получить стирол (см. иллюстрацию слева), совершенно необходимый компонент для синтеза полистирола, пластика, который используется очень широко. Еще через несколько лету Хеку удалось еще более усовершенствовать процесс, который и получил сегодня его имя и очень активно используется в химической промышленности. С его помощью синтезируют и лекарственные средства, и вещества, используемые в качестве компонентов современной электроники.
Чтобы понять всю важность работы Хека, давайте вспомним основы химии. Атом любого элемента представляет собой чрезвычайно малое по объему положительно заряженное ядро, которое окружают отрицательно заряженные электроны. Электроны принимают соответствующие энергетические состояния, условно названные атомными орбиталями. По мере увеличения массы и размеров атома растет число электронов в нем, которые, полностью заполнив одну орбиталь, переходят к следующей, более энергетической.
С точки зрения химии наибольший интерес представляет лишь самая последняя орбиталь, поскольку именно ею определяется то, в какие реакции вступает элемент. Те, у кого внешняя орбиталь заполнена электронами лишь немного не до конца, стремятся завершить это заполнение и отбирают электроны у соседей, проявляя окислительные свойства неметаллов. И наоборот, если внешняя орбиталь лишь начала заполняться и проще отдать 1-2 электрона, чем набирать новые, то атом проявляет восстановительные свойства и участвует в реакции, как активный металл.
Реакции органических веществ во многом определяемой свойствами главных их компонентов – углерода, кислорода и азота. Их внешняя оболочка «стремится» к полному заполнению до 8-ми электронов.
Сам по себе углерод имеет лишь 4 электрона на внешней орбитали и стремится к образованию ковалентных связей, в которых смог бы либо отдать их, либо получить дополнительные 4. К примеру, в простейшем органическом соединении, метане, один атом углерода соединен с 4-мя атомами водорода, «разделяя» электроны с ними и полностью заполняя свою внешнюю орбиталь. Атом «полностью удовлетворен».
Когда химик использует тот же метан для синтеза других соединений, ему приходится искать способ перехитрить этот «полностью удовлетворенный» атом, перебросить его через энергетический барьер с тем, чтобы он «искал способ» по-другому разобраться со своей внешней орбиталью. Для преодоления барьера можно использовать разные способы – например, воздействовать ультрафиолетом, высокой температурой или даже электрическими разрядами (или всеми ими одновременно). Но такой лобовой подход применим в лаборатории, но не в промышленности, где он требует огромных затрат.
Поэтому еще в 1912 г. Нобелевский комитет почтил заслуги французского химика Виктора Гриньяра, который впервые нашел элегантный способ «обмануть» углерод и заставить его вступать в реакцию – использовать металлический катализатор, магний. Имея на внешней орбитали лишь 2 электрона, магний легко отдает их углероду и выступает весьма привлекательным партнером по реакции.
Если брать пример того же метана, то вместо того, чтобы делить атомы с водородом, углерод может оттянуть на себя пару электронов магния, в общем-то, почти полностью забрав их себе. Но это действительно хитрый трюк: атом углерода становится ионом, поскольку возникает дисбаланс между положительно заряженным ядром и электронной оболочкой, которая получает перевес в два очка. Этот дисбаланс делает атом «агрессивным», он, как говорят химики, атакует другие атомы углерода и образует с ними ковалентную связь.
Реакция Гриньяра стала важнейшим инструментом органической химии и химической промышленности. С ней ученые и технологи сумели синтезировать массу органических соединений. Однако когда дело дошло до особенно крупных и сложных соединений, использование реактивов Гриньяра, образованных магнием и органическим веществом, столкнулось с рядом сложностей. Когда перед описанным выше «обманутым и агрессивным» углеродом встает целый ряд возможностей, который из других углеродов атаковать, он долго не раздумывает и принимается за любой, оказавшийся достаточно близко. В результате образуется огромное количество самых разных и нелепых соединений, а выход искомого оказывается слишком низким.
Эту проблему и решает использование более эффективного катализатора – палладия, основу чему положил Ричард Хек. В 1977 г., отталкиваясь от работ Хека, Эичи Негиши создал своего рода вариант реактивов Гриньяра, в которых вместо магния использовался цинк. Это само по себе не делает углерод более активным, но тут в дело вступает второй участник реакции, другой органический радикал, соединенный с йодом и палладием. Взаимодействуя этими группами, они ориентируются таким образом, что пара углеродов «встречается» у палладия достаточно близко, чтобы между ними моментально прошла реакция (см. иллюстрацию слева).
А парой лет спустя Акира Судзуки заменил цинк на более мягкий и менее токсичный бор. Это позволило гораздо шире и проще использовать технологию в промышленности. Сегодня с помощью реакции Судзуки синтезируются тысячи тонн различных соединений, например, фунгицидов для сельского хозяйства. Применяя эти методы удалось синтезировать даже настоящего динозавра органической химии, ядовитую молекулу палитоксина, включающую 129 атомов углерода, 223 водорода, 3 азота и 54 кислорода.
По информации Nobelprize.org
