Фармакологическая группа иммуномодуляторов

 

Признаюсь, что мне вообще не очень хотелось писать эту статью для неспециалистов. Большинство из препаратов группы иммуномодуляторов рецептурные. И не зря. Я хочу убедить всех, что пользоваться некоторыми из них самостоятельно опасно. - Только по назначению иммунолога и для некоторых препаратов с обязательной сдачей крови на иммунологический статус. До и после курса. Но по нашей жизни материал этот может и пригодится, как научно-популярное справочное пособие.

Я начну с цитокинов. Цитокины. Что это такое? Эти вещества по химическому строению белковой природы. Состоят из аминокислот, как и белки, но этих аминокислот в них значительно меньше.

Цитокины образуются в разных тканях внутри клеток. Они играют в организме роль сигнальных молекул. С их помощью клетки одного вида и разных видов переговариваются между собой. В том числе, клетки – руководители отдают подчинённым клеткам команды.

Цитокины не являются видоспецифичными. Поэтому свиные или коровьи нам вполне подходят.

Клетки «разговаривают тайно». - Выделяется цитокинов из клетки очень мало, и они сразу доставляются адресату. Поэтому в крови их не найдёшь. Их получают из клеток животных. Выделить именно эти маленькие молекулы из всех белковых веществ клетки трудно. На химическом жаргоне попытка отделить что-то нужное из огромного количества разных веществ в естественном сырье называется «чистить». Препараты цитокинов могут быть «очищены» в разной степени. Иногда это «винегрет». Например, Тактивин более очищен, Тималин  - менее. В некоторых случаях удаётся всё-таки  выделить цитокины в чистом виде, определить состав и потом синтезировать самим.

Очень известна группа препаратов или полученных из иммунного органа - вилочковой железы крупного рогатого скота, или являющимися их синтетическими аналогами. Почему я начала с этих препаратов? – Потому что вилочковая железа – чуть ли не главный управляющий орган для иммунных клеток. И некоторые выделяемые ею вещества – «кнут», подстёгивают активность этих клеток. Обычно названия подобных лекарственных средств и БАДов начинаются с корня «тим» от слова тимус – вилочковая железа. Это Тималин, Тимоген, Такивин, Тимоптин (синтетический аналог).

Правда, есть ещё препарат из вилочковой железы не на букву «Т» -Вилозен. Но он немножко другого состава. И есть Иммунофан – он ещё более  значительно отличается от других препаратов. Все препараты с названиями на «тим» стимулируют иммунные клетки, причём и дистанционно - через кровь. Раньше считали, что стимулируют только Т-лимфоциты. Оказалось, всё сложнее. Они стимулируют и В-клетки.

Почему с препаратами вилочковой железы нужна осторожность? 

1. В терапевтических дозах они стимулируют и Т-хелперы, и Т-супрессоры. Как мы уже знаем, первый вид клеток иммунные реакции стимулирует, второй подавляет. Нужна осторожность, чтобы не получить вместо усиления подавление иммунитета, если больше почему-то активируются супрессоры.

2. При бОльших дозах этих препаратов возможно развитие «запредельного торможения» и у тех, и у других клеток. И опять неясно, каков будет суммарный эффект. Но это всегда ещё. Мне лет 30 назад попадалась статья на эту тему от немецких исследователей.   Они изучали свой, немецкий препарат из тимуса. И был график по их результатам, где по горизонтальной оси щли дозы, а по вертикальной – эффект. Этот график имел вид трапеции.

Сначала при маленьких дозах – эффект ноль. Потом с увеличением доз эффект появляется и усиливается. (Трапецию я здесь подобрала для иллюстрации, извиняюсь, не совсем подходящую. Начало подъёма должно отстоять от ноля.)  Затем идёт прямая – ожидаемый терапевтический эффект. А потом с дальнейшим увеличением дозы линия резко падает, и эффект опять ноль. – Это запредельное торможение. И отрезок прямой на графике, а в него-то нам при лечении и нужно попасть, довольно маленький. Это называется маленькой терапевтической широтой действия. – Маленький разброс доз от отсутствия эффекта из-за недостаточности дозы до отсутствия эффекта из-за запредельного торможения. Второе хуже. Потому что в этом случае перестанут действовать и собственные регуляторные цитокины организма.

3. Мало того! Чувствительность иммунных клеток, как установлено, у разных людей к этим цитокиновым препаратам различна. Т.е. графики, о которых мы говорили, у различных людей могут быть значительно сдвинуты по отношению друг к другу.  Даёте стандартную дозу – а она для этого человека мала. Даёте другому – попали в запредельное торможение. Так как  насчёт аналогии с починкой маленьких часиков топором?

А сейчас у меня пойдёт текст для особо любознательных. Кто не хочет головной боли – может пропустить всё, будет изложено более мелким шрифтом. Но эта статья у меня – справочная, не развлекательная. Значит, она должна быть максимально полной. Уж извините!!!

 

Есть ещё один нюанс, который я когда-то обнаружила в своём исследовании.  Чуть позже это подтвердилось и другим способом в другом исследовании. Оказалось. в больших концентрациях  препараты Тактивин и Тималин вызывают местно спазм сосудов – действуют на подобие адреналина. И поэтому всасывание в месте введения в большой концентрации замедляется. Образуется депо препарата. А если нам надо, чтобы препарат подействовал быстрее? Вот я и стала вводить препарат Тактивин  своим пациентам курсом сначала в меньшей дозе и меньшей концентрации, чтобы подействовало быстрее. А потом дозу и концентрации увеличивала. - Уж потом пусть образуется депо.   Опасным это самовольство, естественно, быть не могло. И что получилось? Я была удивлена. Эффект, как мне показалось, стал не только более быстрым, но и более сильным. Почему более сильным? – Объяснения у меня не было. И я рассказала об этом эффекте проф. В. Лебедеву – очень талантливому ученому- иммунохимику (создателю препарата Иммунофан). А он подумал-подумал и сказал, что оказывается, у лимфоцитов одного вида может быть активным разное количество рецепторов к данному препарату. (Рецепторы в иммунологии – это особые участки на поверхности клетки, куда какой-то своей частью молекула данного  вещества может подсоединиться и как-то повлиять на эту клетку.) Так при больших дозах, если все многочисленные активные рецепторы соединяются с препаратом, то может быть запредельное торможение. А если начинать с маленьких доз и последовательно их увеличивать, то сначала включаются наиболее чувствительные к препарату клетки - с бОльшим количество рецепторов на поверхности, а затем менее чувствительные и т.д. Таким образом, реагирует бОльшее  число клеток. Короче – сложность невероятная. А я потом всегда вводила Тактивин  по своей собственной схеме.

С этими препаратами ещё одна проблема. Если есть аутоиммунная патология – агрессия лимфоцитов к собственным тканям, то эта реакция иногда может при даче препаратов тимуса усилится. Хотя препараты вилочковой железы в аннотациях и рекомендуют при некоторых аутоиммунных заболеваниях. Я сама видела такие аннотации. Но мой собственный опыт применения их при микоплазмозе лёгких (там есть аутоиммунный компонент) негативный.  Можно получить ухудшение, процесс затянется.

А вот и ещё подтверждение моему собственному опыту. Я нашла ещё и старое (2001 год) издание по иммунологии А.В.Караулова. Там говорится, что при острой вирусной инфекции и аутоиммунных заболеваниях активация Т-лимфоцитов не рекомендуется. Потому что Т-киллеры могут вызвать слишком массовую гибель клеток пораженных вирусом или просто собственных при аутоагрессии. Это даже может вызвать смерть пациента. 

И вообще. Надо ещё, чтобы оставалось, что стимулировать, чтобы начать «погонять кнутом».

Поэтому хотя иногда препараты из тимуса очень ценное средство, применять самим без опытного иммунолога и точного диагноза не советую.

Препараты из вилочковой железы назначают сейчас при плохо поддающихся лечению хронических инфекциях без аутоммунного компонента (хламидиоз и тому подобное). Вне обострения. Вместе с витаминно-минеральными комплексами и адаптогенами.

Вилозен. Он тоже получен из вилочковой железы, хотя название не начинается с корня «тим». Вилозен успешно применяется местно при аллергическом поражении верхних дыхательных путей. Но надо сначала точно выяснить, что ваши насморки и гаймориты именно аллергические. Потому что при острой или обострившейся бактериальной инфекции можно получить ухудшение. Почему? - В Вилозен кроме олигопептидов входят нуклеиновые кислоты. А они могут идти «налево» для строительства ДНК и РНК активно размножающихся микробов. (Вспомним часики и топор.)

Имунофан.

Это очень «чистый препарат». Ничего лишнего. Точно установлено строение молекулы. Он представляет собой гексапептид, т.е. состоит из 6 аминокислот.

Это препарат является модифицированным наиболее активным фрагментом гормона тимопоэтина, который действует в самой вилочковой железе. Он там ускоряет созревание и «обучение» Т-лимфоцитов. А не «погоняет» уже зрелые. Установлено, что этот препарат, проникая в кровь, ещё и усиливает реакцию фагоцитоза. Кроме того, он оказывает детоксицирующее действие, снижает уровень холестерина в крови и является гепатопротектором (положительно влияет на обмен веществ в печени). Начинает действовать очень быстро – в течение 2 -3 часов, и уже через 7 -10 дней можно выявить изменения иммунного статуса.

Есть исследования, которые показывают, что иммунофан способствует гибели и внутриклеточных микробов, в том числе, и вирусов. Применяется он при герпетической инфекции, хламидиозе, токсоплазмозе. При онкозаболеваниях. Мой опыт применения этого препарата слишком мал, чтобы высказывать своё мнение. Но каких-либо негативных явлений при его применении я не наблюдала и не встречала описания таких явлений в специальной литературе. Складывается впечатление, что он относительно безопасный.  (Заметьте, как я осторожна, когда говорю об иммуномодуляторах. Это именно потому, что я их изучала и работала с ними в клинике._

Миелопид.Тоже пептидный препарат. Раньше он назывался ещё В-активин. Считали, что в отличие от Тактивина он стимулирует деятельность в основном В-лимфоцитов. Считали, что эти препараты, как бы, составляют пару. Надо сначала применить Тактивин, затем В-активин, и дело будет в шляпе! Но выяснилось, что Миелопид активирует не только В-лимфоциты – он действует сложнее. Поэтому сейчас его и называют не по действию, а по происхождению Миелопидом. (myelos – костный мозг. греч.) Миелопид получен из костного мозга животных. Он, действительно, повышает продукцию антител В-лимфоцитами в эксперименте в 2 -3 раза. Но, кроме того, он значительно стимулирует фагоцитоз. И каким-то образом действует на Т хелперы и Т-супрессоры.

В каких случаях его применяют? При хронических инфекционных заболеваниях без обострения применять его нецелесообразно. Его не применяют задолго до того, как может понадобиться быстрая реакция и большое количество антител сразу. Его применяют профилактически и при уже имеющемся воспалении в острых ситуациях - на фоне травм, оперативных вмешательств, при ожогах, иногда при тяжелых воспалениях лёгких. Он эффективен при гнойных процессах.

Иногда при применении наблюдаются негативные побочные явления: слабость, головокружение, тошнота, повышение температуры тела, боль и покраснение на месте инъекции.

Вот кое-что по цитокинам. Они применяются не только в иммунологии. Есть ещё применяемые для других целей: вазолин полученный из ткани сосудов, эпиталамин полученный из эпиталамуса и многие другие.

Теперь об иммуномодуляторах другой природы.

Препараты интерферонов– (например, Амиксин, Лейкинферон). Это заместительная терапия. Они не нормализуют работу собственной иммунной системы. А замещают недостаточную выработку интерферонов. Недостаточную иногда просто потому, что ещё прошло мало времени с начала инфекции, не успели наработаться. Эти препараты действуют только на время их введения. Но этого иногда достаточно, чтобы вызвать перевес сил в сторону организма.

При острых заболеваниях могут в тяжелый момент организм поддержать. Например, при гриппе. А вот при хронических иногда эффект проявляется только во время их применения. Есть ещё индукторы интерферонов – стимулируют выработку собственных интерферонов (Циклоферон). Этот препарат вообще активен только у 50% людей.

Интерфероны не безопасны.Они могут плохо повлиять на печень и почки. Вызвать кое-какую патологию у детей.

Из группы интерфероновых препаратов в определённых ситуациях ценен Лейкинферон. Это смесь интерферонов -1. Он препятствует проникновению вируса в организме в ещё не пораженные клетки. И мешает вирусу в пораженных клетках размножаться. Он мешает размножаться и раковым клеткам.

Применяетсяпри папиломовирусной инфекции, при инфекционных гепатитах В и С. Применяется при онкопатологии, в том числе, заболеваниях крови. Но много противопоказаний, например, при аутоиммунных процессах, даже если такой процесс был когда-то давно и в настоящее время не беспокоит. И почему-то при заболеваниях лёгких.

Полиоксидоний. В настоящее время иммунологи считают, что он – препарат выбора. (Хаитов Р.М. и соавт., 2009г.) Создан он в российском НИИ иммунологии. Это искусственный полимер.

Кроме иммуномодулирующего действия, у него есть детоксицирующий, антиоксидантный эффекты. И он нормализует функции мембран. На иммунитет он действует через фагоциты – макрофаги и нейтрофилы. Это более естественный путь. (Вспомним последовательность событий при иммунных реакциях. Обжорство макрофагов – это начало.) Полиоксидоний повышает содержание антител в крови в 5 -10 раз. При хронических инфекциях он усиливает регенерацию (восстановление) тканей.

Иногда курсы короткие, иногда в снижающейся дозировке его применяют до трёх месяцев. Можно применять его и при острых, и при хронических процессах вне обострения и при обострении. Например, он усиливает положительный эффект от антибиотиков при лечении совместно этими препаратами  хламидиоза, уреоплазмоза, микоплазмоза. Полиоксидоний можно применять при хронических воспалительных и инфекционных заболеваниях и без определения иммунного статуса, и при формально нормальном иммунном статусе. (Хаитов Р.Ш.) Я уже говорила, что количество иммунных клеток может быть нормальным, а вот их активность сниженной. Применяют и местно для лечения ЛОР-патологии. Об этом ещё поговорим.

Мне этот препарат, честно говоря, симпатичен тем, что, вроде бы, безопасен. Особенно, мне кажется, он желателен при плохо поддающихся лечению  хронических инфекциях с иногда незаметной постоянной интоксикацией.

Теперь отдельная группа препаратов - это препараты типа вакцинных. К ним относятся Рибомунал, Бронхомунал и другие.

Эти препараты содержат фрагменты из часто вызывающих заболевания органов дыхания микробов. Этим заранее стимулируется фагоцитоз и по цепочке начинается вся иммунная реакция. С чем действие этих препаратов можно сравнить? – Микроб – обед для макрофага. Так обед ещё не готов. – Новый микроб ещё в организм не попал или не вышел из-под контроля микроб-жилёц самого организма. А мы, как бы, дразним наших «обжор»-макрофагов  – даём им компоненты блюда продегустировать.  О чём они докладывают Т-лимфоцитам.  И иммунная система уже наготове.

Когда, по моему мнению, такой препарат целесообразен? - Как профилактический. Если есть хронические воспалительные заболевания, но обострения ещё нет. Если ответ на инфекцию слишком вялый – «иммунная система дремлет, бездельничает. Не распробовала».  Но!  Если есть обострение, реакция иммунной системы достаточная, то такие препараты не нужны. Если иммунная система уже давно очень истощена, препарат тоже положительного эффекта не даст. Этот препарат - вид кнута. Видела я ситуации, когда пробовали назначать такой препарат при истощенной иммунной системе – ничего хорошего не получалось. При аутоиммунных заболеваниях подобные препараты тоже не подходят.

Какой из этой группы лучше? В НИИ иммунологии, когда я там работала, считалось, что для нашего брата, россиянина, лучше наш – Бронхомунал,  не французский Рибомунил.  Почему? – Потому что микробные «ошметки» в нашем препарате - от наших родных микробов. Против них нам и надо настраивать иммунную систему. Так что в данном случае, отечественное лучше.

Примыкает к этой группе препарат Ликопид. Он создан тоже у нас. Разрабатывался  совместно с английскими исследователями. Это производное особых веществ – мурамилпептидов. Они и открыты-то были только в 1974 году. А препарат создан ещё позже из производного одного из этих веществ. Подобные вещества есть в микробах, и их нет в нашем организме. И нашей иммунной системой они воспринимаются, как чужеродные. Т.е. препарат тоже по части дразнения макрофагов. А ещё он вызывает повышение образования в организме вещества интерлейкина -1, которое стимулирует все звенья цепи иммунных реакций. Но он, в отличие от Рибомунила и Бронхомунала, более «чистый» – лишнего нет, поскольку берётся не из микроба, откуда может попасть что-то нам не нужное.

По литературе Ликопид особенно эффективен при гнойных заболеваниях.  Всё больше применяется в педиатрии. Я его не применяла никогда. Он стал доступен, когда я уже активно клинической работой не занималась.

Диуцифон. Это синтетический препарат.Интересна история его создания. Он был создан в процессе поисков лекарства для лечения проказы с лучшей переносимостью, чем имеющиеся. В лаборатории при лепрозории (лепра – это проказа) – места лечения прокаженных. Такие, по крайней мере, ещё в середине прошлого века на нашей территории были. И препарат был создан. Проказу он лечит. Но оказалось, что он ещё и иммуномодулятор. Иногда он, хотя и довольно токсичный, бывает нужен. И в те годы мы периодически кого-нибудь отправляли в далёкую поездку в лабораторию при лепрозории, чтобы выпросить Диуцифон.Сейчас он, видимо, есть в аптеках, раз в Интернете можно найти инструкции по применению.

Диуцифон, как оказалось, стимулирует некоторые функции Т-лимфоцитов. Увеличивает число Т-хелперов и усиливает активность киллеров. Зачем он нужен? В первую очередь, для лечения проказы. Но с этим обычные врачи не сталкиваются. Диуцифон применяют при аутоиммунных заболеваниях, при которых некоторые иммуномодуляторы противопоказаны (видимо, он как-то не так стимулирует киллеры или не те); при туберкулёзе. При туберкулёзе с иммунной системой происходят сложные явления, подобрать что-то нормализующее иммунитет тоже непросто. Применяют и хронической лёгочной патологии, при псориазе. Но особенно нам нравилось применять этот препарат при частых нагноительных процессах: фурункулёзе, бесконечных угрях на лице. Помогал лучше всего.

Однако… Препарат токсичный. Противопоказан при заболеваниях печени и почек. Надо периодически делать контрольные анализы крови. Потому что может вызвать анемию.

Ещё иногда бывают такие побочные эффекты, как нарушение функции печени. Тут уж головная боль и сердцебиения, которые тоже бывают – мелочи. Значит, надо понимать, что это препарат не первого выбора. А только если ничего не помогает, процесс прогрессирует.

 

Есть, конечно, ещё и некоторые другие иммуномодуляторы. Но я о них говорить не буду. Или редко применяются, или мало изучены. Или слишком опасны (Левомизол – синоним Декарис, например. – Я уже рассказывала, что от последствий его применения при мне в стационаре как-то погибла женщина.).  

Материал трудный. Однако кому-то может понадобиться. Новых иммуномодуляторов сейчас много, все не перечислишь, но можно посмотреть из чего очередной сделан и к какой группе относится. А потом  посмотреть по этому тексту, какие особенности характерны для подобных препаратов вообще.

Здесь можно посмотреть, что должно быть эффективно в вашей ситуации. Что из этих препаратов  сразу отпадает из-за других ваших заболеваний. Что менее, а что более токсично. Что менее, а что более опасно по другим причинам. И можно сделать какой-то вывод. Знать, о чем спросить или попросить своего лечащего врача.

К сожалению, я считаю, иммунология пока больше знает о строении и функции иммунной системы, и меньше умеет эту функцию налаживать.

 

В настоящее время иммунологи всё больше приходят к выводу, что всегда лучше начинать стимуляцию иммунитета с первого звена – фагоцитоза. А эта стимуляция уже вытянет всю цепочку.Мне такая установка импонирует.