Иммунология Беременности
Введение:
Иммунология беременности занимается изучением иммунных механизмов, которые участвуют в развитии половых клеток мужчин и женщин, оплодотворении, беременности, родах, послеродовом периоде, а также при различного рода гинекологических заболеваниях.В первые недели беременности происходит перестройка всей иммунной системы будущей матери и формирования специальных механизмов адаптации к присутствию плода развивающего в утробе организма.Несмотря на то, что эмбрион развивается из яйцеклетки женщины, после оплодотворения генетический код будущего ребенка состоит из комбинации ДНК матери и отца и является уникальным. Клетки будущего организма продуцируют собственные белки и иммунные агенты, которые могут взаимодействовать с иммунной системой матери как непосредственно на ранних этапах протекания беременности, так и через гемато-плацентарный барьер уже впоследствии, после формирования плаценты.На всем протяжении беременности и последующего послеродового периода полностью изменяется как количественный, так и качественный состав иммунокомпетентных клеток крови. С начала беременности и в течение всего срока беременности абсолютное количество Т-лимфоцитов и их основных разновидностей уменьшается. В послеродовом периоде количество T-лимфоцитов в крови наоборот повышается. Эти изменения отражают общую картину изменений иммунной системы в организме матери во время беременности.Тем не менее, мы не можем говорить о беременности как об иммунодефицитном состоянии. Поскольку, несмотря на состояние подавления активности клеток иммунного ответа женщины к клеткам плода, у беременной сохранен динамический антиген-специфический иммунный ответ T-лимфоцитов, которые отвечают за клеточное звено иммунного ответа. Большое количество пролиферирующих T-лимфоцитов в крови беременной женщины четко определяется уже примерно на 9-10 неделе после зачатия. Эти изменения достигают максимального показателя во втором триместре беременности и уже после 30 недель нормальной беременности почти все пролиферировавшие клетки исчезают. К моменту родов уровень Т-лимфоцитов возвращается к нормальным показателям. Во время беременности в матке содержится большое количество и других клеток, которые отвечают за, так называемый, неспецифический иммунный ответ - макрофагов, располагающихся в эндометрии и миометрии. Их количество регулируется гормонами яичников. Макрофаги содержат рецепторы к эстрогенам - женским половым гормонам, также матка выделяет специальные вещества, которые способствуют миграции макрофагов в область плаценты.

Чужеродность плода для материнского организма обусловлена
геномом отца. Плод - это физиологический аллотрансплантат, который подчиняется законам трансплантационного иммунитета.
Материнский организм непосредственно контактирует лишь с тканями трофобласта и плодными оболочками. В связи с этим большое значение приобретает экспрессия АГ отца на этих тканях и природа материнского иммунного ответа против них. Можно предположить, что в кровоток матери поступает около 100.000 антигенных субстанций трофобластической ткани, являющихся потенциальными толерогенами .
Количество наследуемых материнских HLA-антигенов на лимфоцитах плода равно их количеству на лимфоцитах матери, количество наследуемых отцовских HLA-антигенов на 30-90% меньше, чем на лимфоцитах отца. Инкубация отцовских лимфоцитов с сывороткой матери или новорожденного (но не постороннего донора) приводит к снижению экспрессии антигенов гистосовместимости.
В ткани плода экспрессируются HLA 10 класса - "ассоциированные с беременностью" антигены I класса. Клетки трофобласта находятся в кровотоке матери, давая информацию об HLA -антитела. Антитела выявляются у 20% женщин, у которых были первые роды, и у 70-80% с неоднократными родами.
В разных тканях плода и различных опухолей обнаруживается раково-эмбриональный антиген (РЭ-АГ). РЭ-АГ является гликопротеином с молекулярной массой 200 кД. Антигены обнаруживается в сыворотке крови у женщин с ранних сроков беременности и больных раком ЖКТ, молочной железы, легких, а также у больных с циррозом, хроническим и язвенным колитом.
Известно, что различие по HLA антигену приводит к рождению болеежизнеспособного потомства. Антигены HLA-системы определяются на клетках и тканях развивающегося эмбриона, начиная с 10-12 недели беременности, их слабая выраженность отмечается в преимплантационной бластоцисте.
При сходстве партнеров по антигенам HLA появляются спонтанные аборты.
Иммунный ответ.
Плод не только может распознаваться материнскими иммуно-компетентными клетками, но и индуцирует развитие материнского иммунного ответа. Клетки трофобласта находятся не только в плаценте, но и в кровотоке матери, давая информацию об антигены системы HLA. Материнская иммунная система активируется клетками трофобласта и плода, проходящими через плацентарный барьер, который не является абсолютно непроницаемым.
Обладая АВО, HLA, Rh, органов - и тканеспецифическими антигенами отцовского происхождения эмбрион является потенциальным индуктором для развития выраженного иммунного ответа материнского организма в случае проникновения их в кровеносное русло матери.
Клетки трофобласта и плода, проходящие через плацентарный барьер, активируют иммунную систему женщин. На аллоантигены трофобласта вырабатываются блокирующие антитела.
Иммунный ответ во время беременности нельзя полностью отождествлять с классической реакцией отторжения трансплантата. Аллореактивные цитотоксические Т-лимфоциты встречаются редко и в небольшом количестве.
Механизмы защиты плода.
Основными механизмами защиты плода считаются
- супрессорные клетки эндометрия и
- иммуносорбционные свойства плаценты.
Плод защищается от иммунной системы матери путем разнообразных механизмов, которые развертываются на уровне плаценты.
1) Основную роль в защите плода играют трофобласт и плацента, индуцирующих антиген-специфические Т-супрессоры (Тs). В кровотоке матери увеличено количество Тs, снижено содержание Тхелперов, функция последних подавлена. Плацента рекрутирует супрессорные клетки в децидуальную оболочку.
Гипериммунизация до оплодотворения приводит к выраженному именному ответу клеточного типа на аллоантигены отца. Проходящие через плаценту цитотоксические Т-лимфоциты (ЦТЛ) приобретают решающее значение.
Главную роль при беременности играет не материнский ответ на МНС антигены отца, а механизмы локальной неспецифической супрессии и возможная роль инвазивного трофобласта в генерации иммуносупрессивного сигнала.
В кровотоке матери снижено количество естественных клетки киллеры (ЕКК) особенно в III триместре. Выявлена отрицательная корреляция между активностью ЕКК у матери и весом плода при рождении. Отмечена супрессия макрофагов.
2) В культуральной жидкости клеток плаценты и трофобласта человека накапливается супрессивные факторы, подавляющие иммунные реакции (Тк и др.) и ЕКК.
Экстракт плаценты преимущественно ингибирует иммунный ответ (фракция с молекулярной массой 40 кД); фракция с молекулляроной массой 80кД - стимулирует иммунный ответ.
Плацента продуцирует факторы, блокирующие смешанную культуру лимфоцитов (СКЛ), действие которых направлено против плода и антигена отца. Блокирующие СКЛ факторы имеются в материнской сыворотке, но не в сыворотке плода. Клетки из ЛУ, дренирующих матку, плохо или совсем не отвечают в СКЛ независимо от источника стимулирующих клеток.
Трофобласт плаценты мыши угнетает формирование ЦТЛ в условиях in vivo и in vitro. В плаценте имеется супрессивный фактор, подавляющий пролиферацию и цитотоксическую активность ЕКК и Тк .,подавляющий экспрессию рецепторов к интерлейкину-2(ИЛ-2),трансферрину и HLA-DR-АГ.
Клетки трофобласта продуцируют факторы, блокирующие ответ на интерлейкин-2. Плацентарные лимфоциты не выделяют интерлейкин-2 или вырабатывают лишь его незначительное количество. Повышается количество фактора роста, в том числе и интерлейкина -1.
Ткани зародыша продуцируют альфа-интерферон (противовирусная, иммуносупрессивная и антипролиферативная активность)
Лимфоциты беременных женщин, содержащие рецепторы для прогестерона в присутствии гормона секретируют белок с молекулярной массой 34кД - прогестерон-зависимый блокирующий фактор. (ПЗБФ). Успешному исходу беременности способствует ПЗБФ и интерлейкин -10. У женщин с риском преждевременных родов уровень ПЗБФ снижен и повышен уровень ИЛ-12.
3) Облегчающие антитела. Антиидиотипические антитела.
Плацента является иммуносорбентом антифетальных MHC антител.
Предполагается, что материнское иммунное распознавание антигенных детерминант плода в зоне разделения циркуляции матери и плода приводит к индукции синтеза интерлейкинов или фактора роста с последующим ускорением развития плодового слоя интерфазы. Это в свою очередь улучшает общее функционирование плаценты и создает условия для более благоприятного развития плода. Вопрос: Почему материнское аллораспознавание усиливает жизнеспособность плода ?-остается открытым.
Блокирующие антитела присутствуют в сыворотке лишь части женщин и у нескольких линий мышей. Кроме того, эти антитела по своим качествам отличаются от антитела, индуцируемых при экспериментальной аллоиммунизации. Часть иммуноглобулинов матери относятся к блокирующим антителам. Они снимают возможность сенсибилизирующего влияния антигена отцовского происхождения.
Антитела к HLA. Сорбционная способность плаценты, вероятно, ограничена, в связи с чем иногда анти-HLA антитела обнаруживаются и в
крови. У лимфоцитов матери развивается выраженная реакция на лимфоциты неродственных новорожденных, а ответ на стимуляцию лимфоцитами собственного плода снижен.
Материнские антитела против антигенов трофобласта не связаны ни с одним из известных АГ комплекса HLA. Наличие антиплацентарного иммунного ответа слабой выраженности не является патологией.
4) Гормоны и цитомедины.
Гормоны
Плацента с раннего периода беременности начинает продуцировать иммуномодулирующие факторы, в частности, прогестерон. Наименьшая концентрация этого гормона в сыворотке матери. В 10 раз его уровень выше в пуповинной вене. И максимальная концентрация в ткани плаценты. Прогестерон ингибирует ответ лимфоцитов на митогены и аллоантигены, а также способен продлевать время выживания трансплантата.
Гонадотропин человека обладает способностью индуцировать образование Тs в культуре лимфоцитов человека, подавляющих синтез антител, но не реакцию лимфоцитов на вирус-пораженные клетки (ВПК), т.е. клеточный иммунитет.
Интерлейкины и белки, образовавшиеся в результате процессинга
проопиомеланокортина, влияют на гаметогенез и продукцию стероидов яичниками и яичками.
Все гормоны беременности влияют на иммунную систему матери
(эстрадиол и пр.).
Цитокины
Цитокины (в т.ч. лимфокины), действуя на репродуктивные ткани, играют центральную роль в поддержании беременности. Цитокины способствуют развитию нормальной беременности и рождению живого потомства.
В плаценте нарушается функция интерлейкина-2. Плацентарные лимфоциты не вырабатывают интерлейкины-2 или вырабатывают лишь незначительные количества ИЛ-2 в ответ на различные сигналы.
Хемотаксические факторы, происходящие из зародышевых и
материнских тканей (матки и яичников), способствуют продвижению
лейкоцитов к строме эндометрия, где они продуцируют интерлейкины(ИЛ), колониестимулирующие факторы, фактор роста, которые стимулируют рост и развитие трофэктодермы и плаценты .
В плаценте отмечается продукция значительного количества фактора, стимулирующего колонии и ИЛ-1, способных активировать
рост различных клеток, включая и клетки плаценты .
Ткани зародыша продуцируют альфа-интерфероны которые, обладая антилютеолитической, противовирусной, иммуносупрессивной и антипролиферативной активностью, действуют как на ткани матки, так и на ткани плода.
Иммунный ответ матери на плод
Уровень Ig G и A у женщин во второй половине беременности
резко снижен, что может быть обусловлено переносом Ig G через
плаценту к плоду, а также изменением регуляторных механизмов.
Трофобластные антигены вызывают продукцию антител (в т.ч. к HLA; АГ,перекрестные с лимфоцитами). Клетки синцитиотрофобласта негативны по антигенам АВС, DR -- 76 0 Т-клеточный иммунный ответ не пойдет. HLA-I экспрессируются разными клетками трофобласта (их количество повышается под действием интерферонов). HLA-II отсутствуют на всех стадиях беременности.
Антитела
АТ, индуцированные к АГ отца составляют
- 20% у первородящий,
- 50% - у многорожавших (по данным ELISA - у 70-80%), с которыми связывают формирование частичной толерантности. Этому служат иммунные комплексы из антител матери и АГ трофобласта.
В плаценте происходит адсорбция АТ к АГ плода.
АТ матери направлены против АГ детерминант плазматической мембраны внешнего слоя плаценты, синцитиотрофобласта. Максимум АТ определяется в 1 триместре первой беременности, при 2 беременности уровень их снижается и при последующих становится минимальным. Уровень АТ в виде иммунных комплексов остается постоянным на протяжении всей беременности. Предполагается, что иммунное распознавание происходит, в основном, при первой беременности, что приводит к генерации определенных форм иммуносупрессии. При последующих беременностях включаются супрессорные клетки-памяти. Иммунные комплесы,по-мнению автора, могут играть ведущую роль в защите развивающегося плода против иммунного ответа матери на антигены фетоплацентарного комплекса.
Распознавание матери аллоантигенов трофобласта приводит к выработке блокирующих антител.
Состояние иммунной системы матери при беременности
Снижается клеточно-опосредованный иммунный ответ. Сыворотка беременных женщин подавляет выработку ИЛ-2, угнетает СКЛ. Клетки трофобласта и экстракт клеток обладал сильным иммуносупрессивным действием. Лимфоциты матери отвечают сниженной реакцией на ФГА-стимуляцию в присутствии аутоплазмы и плазмы ребенка; плазма матери ингибировала ответ аутологичных лимфоцитов к ряду антигенов(кандида, стрептокиназа, стрептодорназа);
У беременных мышей наблюдается инволюция и атрофия тимуса, сопровождающаяся снижением числа кортикальных (стероид-чувствительных) тимоцитов, в то время как количество медуллярных (стероидрезистентных) тимоцитов не изменяется.
Содержание лейкоцитов не меняется, лимфоцитов - падало(особенно в 3 триместре), что способствует лучшему выживанию плода. В 3 триместре уменьшается общее число Т-лимфоцитов. При беременности наблюдается снижение числа В-лимфоцитов. У многорожавших женщин в период беременности, родов и послеродовом периоде относительное количество Т - и В-лимфоцитов достоверно ниже, чем у малорожавших.
В 3 триместре повышается количество циркулирующих лейкоцитов и лимфоцитов. На лимфоцитах матери снижается (вплоть до полного исчезновения) экспрессия HLA-антигенов. Повышается число Т-супрессоров, выделяются супрессорные факторы. В снижении иммунологической реактивности матери имеет значение не только высокий уровень Тs, но и падение активности системы комплемента.Не меняется число Т-хелперов, но снижается функциональная активность хелперов; при повышенном содержании Т-хелперов развивается бесплодие; сыворотка матери обладает свойством неспецифически подавлять функцию Т-лимфоцитов, их реакцию на неспецифические митогены, аллоантигены;
- отношение Тх/Тs повышается до 4 (в норме 2). В биоптате эндометрия в пролиферативную фазу соотношение Т4+/Т8+ лимфоцитов составляет 1,6/5,0, т. е 0,3.
Соотношение Тх к Тs у беременных женщин во 2 триместре 2,5, к концу беременности, особенно перед родами хелперная активность резко возрастает (при гестозе - стимулируются Тs). Для сравнения у небеременных женщин того же возраста - 2,3;не меняется число В-лимфоцитов;
При беременности наблюдается снижение числа В-лимфоцитов
Содержание Ig A и G снижается, а Ig M - повышается. Синтезируются гормональные медиаторы, блокирующие АТ.
У женщин появляются аутоантитела к Т-клеткам (анти-HLA-DR плода).
В сыворотке матерей отсутствуют АТ против лимфоцитов периферической крови отца, однако находятся в 20-50% исследуемых
проб в сыворотке новорожденных и элюатах плаценты. Предполагается, что отсутствие АТ в материнских сыворотках может быть связано с их адсорбцией и накоплением в плаценте (плацента как "губка
для антител").
Наличие ЦИК в течение беременности изменяется: повышение в первом триместре и снижение к концу беременности. Уровень иммунный комплекс повышен как у здоровых беременных, так и беременных с гестозом. При нормальной беременности активность ЕКК снижена.
В угнетении активности участвуют моноциты. Угнетение активности ЕКК прогрессирует по мере развития беремености. На 6-10 сутки после родов активность ЕКК восстанавливается. Плазма и сыворотка беременных женщин снижает активность ЕКК на 40%.
Уровень ЕКК-активности лимфоцитов пуповинной крови (новорожденных) оказался существенно сниженным. Плазма пуповинной крови с ЕКК-активностью, близкой к нулю, стимулирует ЕКК небеременных доноров. Установлено наличие обратной корреляции между уровнем активности ЕКК и концентрацией эстрадиола в плазме крови при беременности по мере ее прогрессирования.
ЕКК в первой половине беременности снижены (на ранних сроках не снижены, к 3 месяцу падают), во второй - повышены (снижены особенно в 3 триместре). Количество О-лимфоцитов увеличивается в 2 раза. На фоне повышения количества ЕКК киллерная активность снижена. В 3 триместре не меняется число ЕКК и К-лимфоцитов(АТ-ЗКЦ) ;
Число 0-лимфоцитов у многорожавших женщин достоверно повышается по мере развития беременности и увеличивается в зависимости от числа родов.
Число родов О-лимфоциты Т-лимфоциты
5 роды 35% 48%
6 роды 42%
7 роды 52% 36%
- Отмечается супрессия макрофагов;
- снижение бактерицидной функции макрофагов.
- не меняется уровень АТ-ЗКЦ
- ингибируется комплемент-зависимая цитотоксичность;
- уровень С3 повышается (при гестозах - снижается).
- иммуносупрессорные свойства хориогонадотропина (ХГТ) объясняется примесями, а не самим гормоном. Но последние результаты экспериментов указывают на то, что высокоочищенные и рекомбинантные препараты ХГТ обладают иммуносупрессорной активностью в реакции ГЗТ.
Половые стероидные гормоны, эстрогены, андрогены и прогестерон оказывают регуляторное влияние на гуморальные и клеточные иммунные ответы. Уровень этих гормонов в периферической крови зависит от функций иммунной системы.
Регуляторные факторы. ( Регуляция иммунного ответа)
Фетопротеин угнетает экспрессию иммуноглобулинов антигенов макрофагами.
Из мочи беременных женщин выделен:
- уромодулин с иммунодепрессивной активностью
- интерлейкин-1-альфа увеличивается более чем в 2-3 раза (при гестозах снижается)
- концентрация ФНО повышается в 6 раз,
- повышенный уровень ИЛ-4, МЛ-10
- снижена концентрация ИЛ-2
- концентрация ИЛ-8 резко снижается.
С увеличением срока беременности генерация иммуносупрессивных факторов (ИСФ) возрастает (не зависит от числа беременностей). Начиная с 20 недели до момента родов оставалась постоянной. Активность торможение БТЛ на ФГО) опосредована 2 факторами - с молекулярной массой200 и 150 кД. Иммунносупрессивные факторы выявлялись в сыворотке мужчин и небеременных не рожавших женщин, но в неактивной форме.
Ранний фактор беременности (РФБ) - иммуносупрессорноосвоождающий гормон, который по своим физиологическим, биохимическим и иммунологическим характеристикам в значительной степени
отличается от других известных факторов, ассоциированных с беременностью. Его появление в любое время, за исключением беременности, указывает на патологию и, прежде всего, со стороны
зародышевых клеток. РФБ обнаруживается в сыворотке уже в первые
часы оплодотворения, что может быть использовано для мониторинга жизнеспособности яйцеклетки in vivo. РФБ является своеобразным мостиком между оплодотворением и иммуномодуляцией. В последующем РФБ присоединяется к лимфоцитам, что сопровождается освобождением растворимых супрессорных субстанций, которые, в
свою очередь, оказывают модулирующий эффект на иммунную систему
матери.
В сыворотке матери имеются факторы, подавляющие функцию
Т-лимфоцитов, их реакцию на неспецифические митогены.
-Стероидные гормоны угнетают рециркуляцию лимфоцитов. Введение эстрадиола мышам-реципиентам лимфоидных клеток приводило примерно к двукратному увеличению формирования АОК.
17-бета-эстрадиол связывается с CD8 клетками цитоплазматическим высокоаффинным рецептором. Через час комплекс эстрадиол-рецептор переносится в ядро.
- Прогестерон не влиял на иммунный ответ. Оба гормона не оказывали влияния на формирование специфических Тs. Эстрогены (высокие концентрации при беременности) вызывают инволюцию тимуса и периферических лимфоидных органов, стимулируют фагоцитарную активность макрофагов, повышает резистентность к инфекции.
Иммунный ответ матери на вакцины
В медицинской практике при иммунизации беременных женщин до сих пор не установлено достаточно четко, когда можно вакцинировать и какими вакцинами. В случае применения инактивированных вакцин и анатоксинов риск эмбриопатогенного действия не велик. Степень риска при применении живых вирусных вакцин многократно возрастает. Проблема осложняется еще и тем, что подчас на ранних сроках беременности сама женщина не знает о беременности. В любом случае, при проведении вакцинации необходимо исключить риск повреждения будущего ребенка. Необходимо придерживаться правила вакцинировать беременных женщин как можно реже и лишь в случае крайней необходимости.
Совместимость по антигенам
Известно, что чем больше эмбрион отличается от матери, которая его носит, тем больше у него шансов выжить (условно). Антитела, образующиеся на чужеродные антигены, связываются с "чужеродными" клетками и предохраняют их от клеточных компонентов иммунитета.
Несовместимость по системе АВО, Rh, HLA в 2/3 случаев гемолитическая болезнь появляется вследствие резус-несовместимости и только в 1/3 вследствие несовместимости по А или В-факторам.
• Степень совместимости по Rh . (резус-конфликт) .
Конфликт развивается при беременности резус-положительным плодом у резус-отрицательной женщины. Резус-фактор (фактор D) находится в эритроцитах плода; проникновение крови плода через плаценту вызывает выработку у матери антител, направленных против резус-фактора эритроцитов плода. Достаточно очень небольшого количества крови плода (около 1 мл), чтобы вызвать иммунизацию матери. Полные АТ обладают способностью склеивать эритроциты с Rh 5+ 0, относятся к Ig M, не проникают через плаценту, неполные (часть Ig G) - проникают в организм плода и вызывают повреждение жизненноважных органов (кроветворная ткань, печень, головной мозг).
При резус - несовместимости крови матери и плода только у одного из 200 новорожденных развивается гемолитическая болезнь (гемолитическая анемия), сущность которой заключается в основном в АТ-опосредованном разрушении эритроцитов плода.
Гемолитическая болезнь возникает в случае рождения детей от второй или последующих беременностей, так как иммунизация матери с каждой беременностью нарастает. При первой беременности иммунизация не настолько велика, чтобы развилась гемолитическая болезнь у ребенка.
Антител у матери вырабатывается не так много, чтобы повредить ребенку, но недостаточно, чтобы связать вновь поступающие в кровоток матери эритроциты и предотвратить дальнейшую иммунизацию (негативный момент). Поэтому введение небольшого количества анти-Rh-антител к моменту рождения первого ребенка уменьшает риск сенсибилизации.
Rh - резус фактор.
Есть 6 основных разновидностей антигенов - С,D, У, с,d,е. Наиболее важными являются факторы Rho(D), rh'(c), rh''(E). Наибольшыми антигенными свойствами обладают антигены Rho(D).
Rh+ эритроцитами считаются форменные элементы с АГ D. Молекулярная масса антигена D -429-32 кД. Антигенные свойства АГ D обусловлены фосфолипидами(АГ D сходен с протеолипидами гидрофобными белками с низкой молекулярной массой). Он не гомогенен, а представляет собой мозаику компонентов. При отсутствии части мозаики фенотип обозначается как"частичный D" ("ч-D" или "ч-Du"). Люди с частичной "ч-Du" при иммунизации способны вырабатывать АТ к АГ D. Резус-отрицательная кровь не должна содержать ни один из 3 сильных АГ (D,C,E). FU rh'(c) содержатся в крови в 1% случаев,
rh''(E) - в 0,26% случаев. 10% людей не способны вырабатывать анти-Rh-АТ.
• Степень совместимости по HLA .
HLA-антигены присутствуют на фетальных лимфоцитах и хорионе.
Целью работы было установление распределения совместимости матери и плода при нормальной беременности у человека, по сравнению со случайным распределением и определить степень влияния на основные характеристики беременности. Установлено преобладание несовместимости матери и плода в 90% случаев
по 2 или 3 локусам и только в 10% различия существовали по одному локусу или отсутствовали вообще (2%). Распределение не зависело от количества беременностей. Делается вывод, что сама по себе совместимость по HLA антигенам не оказывает выраженного влияния на исход беременности и не предрасполагает к спонтанным абортам.
Осложнение беременности чаще развивается при идентичности
супругов по антигенам HLA. (У женщин с повторной гибелью плода неясной этиологии (0,5-1%)повышена частота общих антигенов HLA мужа и жены.) Существуют механизмы значительного снижения антигенности отцовских АГ HLA. Антигенные различия матери и плода, детерминированные отцовским гаплотипом, являются мощным стимулятором антителогенеза.
АТ к HLA отца появляются после беременностей:
1 беременность - у 1% женщин;
5 беременность - у 25% женщин.
У многорожавших женщин в 20-30% случаев выявляются антитела к антигенам HLA отца, не оказывающие повреждающего действия на фетальные ткани или состояние плода. Плацента обладает способностью абсорбировать материнские лимфоцитотоксические АТ.
Иммунное распознавание аллоантигенов плода материнскими Т-клетками сопровождается активацией ИКК и они начинают вырабатывать лимфокины, способствующие клеточному росту плаценты.
Повышенная совместимость матери и отца по АГ HLA коррелирует с высокой частотой привычных абортов, одним из терапевтический мероприятий при которых является трансфузия лейкоцитов.
Степень совместимости коррелирует с продукцией лимфоцитотоксинов - повышение количества спонтанных абортов и не коррелирует:
1) с полом ребенка
2) с массой ребенка
3)с массой плаценты
4) с уровнем АФП (альфа-фетопротеина).
• Степень совместимости по АВО.
Несовместимость по системе АВО может быть вовлечена в этиологию бесплодия у людей. Более легкие формы гемолитической болезни наблюдаются при несовместимости матери и ребенка по группам крови системы АВО. Например, мать О группы крови (I), плод - А, В, или АВ. Огромное количество противогрупповых АТ (альфа и бета), по-видимому, связываются с поступающими в организма матери эритроцитами, разрушают их, но в плаценту в силу двух или десяти-валентности (Ig G и Ig M) проникнуть не могут (плацента пропускает лишь неполные АТ).
Осложнение гестации
Ключевую роль в патогенезе осложнений гестации играет иммунореактивность материнского организма на фетоплацентарный комплекс.
Проблема невынашивания (абортивности) зародыша
Невынашивание беременности - это уникальный, интегрированный ответ женского организма на любое выраженное неблагополучие в состоянии здоровья беременной, плода, окружающей среды и многих других факторов. Частота невынашивания составляет 15-20%, из них более 70% прерываний беременности происходит в I триместре. Спонтанные аборты встречаются в 2 случаях на 400 пар.
Аутоиммунная абортивная болезнь (АИАБ) - отдельная нозологическая форма аутоиммунных заболеваний. Основной признак АИАБ - ассоциация повторных выкидышей, часто на поздних сроках, и циркулирующего волчаночного антикоагулянта (с присутствием или отсутствием других клинико-серологических маркеров аутоиммунитета).
-Причины биохимического уровня
Аборт происходит:
- При неспособности беременной женщины продуцировать блокирующие факторы. Низкий уровень блокирующих факторов(уровень блокирующих факторов в сыворотке определяли по ее способности ингибировать пролиферативную реакцию в культуре СКЛ супружеских пар.) Лечение: иммунизация женщин лимфоцитами мужа. Лимфоциты, активированные прогестероном, продуцируют иммуносупрессивный фактор (предотвращающий аборт).
Невынашивание беременности сопровождается высокой иммунореактивностью материнского организма на фетоплацентарный комплекс, при этом повышается число CD4+, натуральных киллеров(CD16), увеличение соотношения Тх/Тs, Ig M, Ig A,C-РБ и снижение альфа-2-макроглобулина. Активация эффекторного звена иммунитета материнского организма приводит к повреждению фетоплацентарного комплекса с последующим его отторжением.
-Причины субклеточного уровня (R, АГ)
Аборт происходит
- при антифосфолипидном синдроме (АФС)
- при наличии хромосомных аномалий,
- несовместимости по группам крови (АВО),
- неадекватной экспрессии на плаценте АГ HLA I 0 класса.
При дефектах локальной защиты и, если иммунная реакция направлена против не МНС АГ, иммунизация может приводить к преобладанию механизмов отторжения и досрочному прерыванию беременности.
- несовместимости по главным или слабым антигенам гистосовместимости, наследуемых зародышем от отца,
- Гомозиготность супружеских пар по HLA увеличивает риск невынашивания беременности.
Аборт происходит при полной идентичности АГ гистосовместимости мужа и жены, или недостаточной иммуногенности HLA-гаплотипа отца. Спонтанные выкидыши чаще имеют место, когда родители относительно совместимы по антигенам HLA локусов А, В и особенно Д. Введение клеток с высоким содержанием антигенов гистосовместимости используется для лечения. К невынашиванию беременности предрасположены женщины с HLA, A1, A3, А9, А29, В5, В7, В12, DR3, DR7; фенотипами А1,9,
А3,9, А9,23, В5,12, В7,52, DR1,7, гаплотипом А9,В5,DR2, А3,В7,DR1.
У ряда семейных пар с привычными абортами наблюдается
врожденный дефект клеточного распознавания, характеризующийся
полным или частичным отсутствием аллогенного ответа на лимфоциты мужа. Серологическое обследование женщин с привычными абортами не всегда выявляло увеличение частоты совпадения HLA -A,B,C, и DR-АГ у мужа и жены. Реактивность в СКЛ не коррелировала с наличием общих HLA АГ, даже DR. Ответ лимфоцитов жены на лимфоциты мужа во всех случаях невынашивания был в 2-3 раза ниже, чем на лимфоциты донора, особенно при использовании аутологичной сыворотки (в 6-9 раз ниже).
Беременность прерывается чаще у рр беременных женщин Р плодом ( система Рр антигенов .), чем у женщин О группы, беременных А плодом (АВО). Возможно, это связано с тем, что рр является антигеном эритроцитов, содержащих нейраминовую кислоту, которая предотвращает гемолиз. РР-устойчивость к гемолизу антителами при пароксизмальной холодовой гемоглобинурии.
-Причины клеточного уровня
У женщин с привычным невынашиванием беременности снижено абсолютное число Т-лимфоцитов.
Аборт происходит
- при снижении количества Тs в крови;
- при отсутствии Тs в децидуальной оболочке. Лимфоциты-супрессоры появляются в эндометрии после овуляции и их наличие в
дуцидуальной оболочке сопровождает нормальную беременность. Тs
отсутствуют при спонтанных абортах. /9030/85/
- Пролиферативная активность лимфоцитов выше у женщин с угрозой самопроизвольного выкидыша. Добавление в культуру ИФ-аль-
фа-2 предупреждало повышение активности лимфоцитов. Полагают,
что в лечении беременных с угрозой самопроизвольного выкидыша
можно применять иммуносупрессивные агенты.
-Причины тканевого(органного) уровня
Аборт происходит
- при дефектах органов.
-Причины организменного уровня
Аборт происходит
- в результате применения ряда лекарственных препаратов,
- после гибели зародыша в матке (in utero);
- при нарушение иммунотолерантности у матери.
Диагностика
Исход беременности (нормальные роды или выкидыш) можно прогнозировать по изменению показателей общего количества Т-лимфоцитов, Тх и Тs. Благоприятными показателями являются повышение общего числа Т-лимфоцитов и Тs.
Лечение
Может быть основано на разработке МАТ, действующих на уровне децидуальных тканей.
- Иммунотерапия клетками супруга – иммунизация-подкожная подсадка взвеси лимфоцитов мужа или постороннего донора.
- Тималин (5 мг/сут, в/мыш., 8-10 суток) обуславливает нормализация уровня Тs.
Заключение.
Понимание механизма взаимодействия антигенов плода с антителами матери играет огромную роль в понимании возникновения патологических процессов при беременности. Анализируя и изучая эти механизмы, по моему мнению, можно определить причины спонтанных абортов, бесплодия, резус конфликта у плода и матери и подобрать соотвествующее лечение. Чем и занимаются на сегодняшний день ученые, акушеры, неонатологи и в чем они достигли достаточных результатов
Список используемой литературы:
• Коротяев, Бабичев ИММУННОЛОГИЯ
• http://www.allgynecology.ru/node/2
• О.К Поздеев Медицинская иммунология Москва Гэотар 2001 год
• http://www.consilium-medicum.com/gynaecology/article/7349/
• http://www.consilium-medicum.com/gynaecology/article/7768/
• Белокреницкая Т.Е., Витковский Ю.А. 1986год ъ
• http://www.medstyle-effect.ru/index.php?pagem=razdels&pagein=r4&pagin2=imunber


стибрено мной с какого-то сайта и немного подредактировано....