Генетическое вырождение

УДК 577.1
Генная терапия неизбежна, но успеем ли?
В.А.Кордюм.
Препринт, Украинский филиал отделения Всемирной лаборатории
Киев 1990.

1. В нормальных условиях при любом делении любых клеток происходит возникновение мутаций. Усредненная вероятность возникновения мутации – 2*10^-5 на ген за одну генерацию.
2. Таким образом, при прохождении ряда делений клеток от поколения к поколению (от гаметы до гаметы) возникает и накапливается ряд мутаций. Каждая новая гамета будет нести около 40 мутантных генов.
3. Часть этих мутаций незаметна; другая часть летальна. Небольшая часть этих мутаций - средний случай между первым и вторым - может привести к возникновению изменений генотипа, хоть и нелетальных, но приводящих к ухудшению фенотипа – заболеваниям, слабости иммунитета, и т.д.
4. Если бы все мутантные гены передавались по наследству (т.е. все организмы выживали), то за очень короткое время (не более 1000 генераций) 100% генетического материала стало бы нерабочим. Реально жизнеспособность организма была бы полностью утрачена гораздо раньше.
5. В реальности этого не происходит, потому что не выполняется требование непременного выживания любой зиготы (оплодотворенной яйцеклетки). Между оплодотворенной яйцеклеткой и организмом репродуктивного возраста находится ряд стадий, на которых происходит выбраковка организмов с дефектным генотипом.
6. Эти стадии принято делить на два этапа – пренатальный и постнатальный.
7. На пренатальном этапе фильтруются явные летальные мутации. В частности, известно, что не менее 60% оплодотворений заканчиваются смертью зародыша на самых ранних стадиях развития (что обычно происходит незаметно для женщины). Сюда попадают наиболее “грубые”, летальные мутации. Также довольно часто происходит смерть эмбриона на более поздних стадиях, выкидыш, как результат отбраковки менее грубых, но также несовместимых с жизнью мутаций.
8. Пренатальный фильтр является многокаскадным и очень эффективным. Фактически он состоит из последовательных, в значительной мере независимых фильтров – прегаметного, гаметного, зиготного и эмбрионального. На каждой стадии происходит отбраковка большинства претендентов, пришедших на ее вход.
9. Тем не менее, многие мутации, совместимые с жизнью, проходят пренатальный фильтр и приводят к появлению живорожденного ребенка. Сюда попадают как явно выраженные наследственные болезни (напр. синдром Дауна, гемофилия, фенилкетонурия и т.д.), так и неявно выраженные изменения фенотипа в худшую сторону (напр. недостаточный иммунитет или подверженность аллергии). Даже если исследовать классические наследственные заболевания, выясняется что пренатальный фильтр полностью надежен по отношению к одним нарушениям (и они следовательно появляются в живом виде чрезвычайно редко), и гораздо менее надежен по отношению к другим.
10. Отступая в сторону, надо отметить что очень большая часть “обычных” заболеваний является наследственно обусловленной. Вообще, болезни распределяются от 100% наследственных (передающихся строго по наследству) до не связанных с наследственностью, через разные стадии наследственной предрасположенности (когда у родственников вероятность заболевания является гораздо большей, чем у всей остальной популяции). Современные наблюдения показывают гораздо бОльшую долю болезней, связанных с наследственностью, чем было принято считать раньше. В 80х годах полагали что всего 10% преждевременных сердечно-сосудистых заболеваний связано с генетическими нарушениями, теперь эта цифра достигает 80-90%. То же самое можно сказать про гипертонию, диабет, умственные расстройства, некоторые (возможно все) виды рака. Даже для классических инфекционных заболеваний показана четкая генетическая предрасположенность. Все подобные заболевания принято называть отсроченными патологиями – отсроченными потому, что они не проявляются в пренатальном периоде и не отсекаются пренатальным фильтром. Со многими такими патологиями человек может существовать даже без медицинской помощи (по крайней мере какое-то длительное время), со многими – жизнь его возможно продлить надолго при помощи медицины.
11. Из-за самопроизвольного характера возникновения подобных эффектов (п.1-4), и того, что пренатальный фильтр их не задерживает, или задерживает недостаточно эффективно, частота их возникновения весьма велика, в том числе у совершенно здоровых родителей, а тем более у родителей, уже имеющих подобные дефекты. Фактически, каждое новое поколение добавляет мутационный груз по сравнению с предыдущим, и является потенциально более болезненным и менее жизнеспособным.
12. Тем не менее, человечество насчитывает десятки тысяч лет истории, и не выродилось за это время. Это объясняется тем, что все время истории человечества (кроме последнего времени) помимо пренатального, вследствие ряда причин действовал чрезвычайно жесткий постнатальный фильтр.
13. Человечество, как и любой биологический вид, всю свою историю существовало в отнюдь не сахарных условиях. Условия жизни требовали от человека высочайшей работоспособности и крепчайшего здоровья для того чтобы выжить самому и выкормить детей. Жестокие условия приводили к высокой детской и юношеской смертности (это помимо короткого срока жизни тех кто уже оставил потомство). В условиях, когда для всех не хватало места, погибали более слабые, более сильные выживали. Компенсировалась эта смертность высокой рождаемостью.
14. Практически всю историю человечества (сотни тысяч лет от кроманьонцев) численность человечества поддерживалась на приблизительно одном уровне, происходил лишь очень плавный рост, в то время как репродукционный потенциал человечества гораздо больше (для сравнения – в последние годы население планеты удвоилось всего за 35 лет). То есть в масштабах жизни двух-трех-нескольких поколений численность человечества в целом и отдельных его популяций можно было считать постоянной.
15. Постоянная численность – это, грубо говоря, когда у двоих родителей выживало и доживало до репродуктивного возраста ровно два ребенка. Рождалось гораздо больше (порядка 5-10), лишние погибали не достигнув репродуктивного возраста.
16. Поэтому, если погибали более слабые, а выживали более сильные, то особи с “худшим” генотипом вычищались из популяции, а оставались – с неповрежденным. Таким образом, постнатальное, связанное с условиями жизни, фильтрование компенсировало самопроизвольное появление мутаций и препятствовало их накоплению. А вероятность, что у двух генетически здоровых индивидуумов ВСЕ дети будут с нарушениями – мала, то есть из десятка детей уж не менее двоих точно будут тоже полностью здоровыми. Естественно, выживут именно они.
17. Но с началом 20 века происходит ряд событий, круто меняющих картину. Детская и юношеская смертность резко снижается - благодаря достижением медицины, и появлению нового жизненного пространства для человечества, обусловленному технологическими достижениями и освоению новых энергетических источников. Выживать начинают практически все дети, что приводит к быстрому росту населения – удвоение каждые 30-50 лет. В начале 20 века на земле жило меньше 1 – 1.5 млрд человек, в конце – больше 6 млрд.
18. Во второй половине 20 века происходит и компенсирующий процесс – в странах, где все это началось раньше (и которые теперь принято называть развитыми) – рождаемость начинает круто падать, и в настоящее время составляет 1.9 – 2.1 ребенка на женщину. Поскольку все более совершенная медицина обеспечивает выживание практически 100% живорожденных детей, это приводит к стабилизации численности населения.
19. Одновременно это означает, что в развитых странах постнатальный фильтр практически перестал работать.
20. Таким образом, в развитых странах начиная с начала 20 века отсутствует механизм вычистки генотипа популяции от мутантных патологий, и создаются условия для их накопления. С тех пор сменилось 4-5 поколений.
21. Одновременно с этим со второй половины 20 века (приблизительно с 60х годов) во всемирном масштабе начинаются процессы, которые увеличивают скорость внесения повреждений в генотип популяции во много раз. Это связано с коренной переработкой человечеством в развитых странах своей среды обитания. Загрязнение окружающей среды, которое началось уже очень давно, в эти годы достигло планетарных масштабов. Присутствие мутагенных веществ в среде обитания человека характеризуется полным охватом и массивностью. Мутагенами насыщены все ключевые атрибуты человеческой цивилизации: продукты питания и вода (чем больше степеней переработки и синтетических добавок в продуктах, тем более они мутагенны); воздух (одни из самых токсичных органических веществ, полициклические углеводороды, напр. бенз-А-пирен, содержится в выхлопных газах в значительных количествах); радиационный фон (тут комментариев не требуется); применение лекарственных препаратов (практически все антибиотики являются генотоксичными), синтетические материалы, окружающие повседневную жизнь людей. Особенно это касается жителей городов, которые втянули в себя около 50% (у нас) или еще больше (в еще более “развитых” странах) населения; в них превращение природы в “окружающую среду” произошло тотально. В значительной степени это касается и сельских жителей, поскольку в этом же периоде произошло значительное изменение традиционного сельского уклада жизни – с упора на натуральное хозяйствование и окружение произошел переход на “городские ценности жизни” и товарно-денежный обмен, плюс повсеместная механизация сельского хозяйства и все прочее, что в значительной степени насытило мутагенами и окружающую среду сельской части населения. Ко всему прочему, мутагены действуют не изолированно – в сочетании они дают синергидные и даже кооперативные эффекты, что делает их действие во много раз более сильным и вообще непредсказуемым, в сравнении с действием одиночного мутагена, которое доступно для изучения в лабораторных условиях.
22. Присутствие мутагенов в столь значительных количествах увеличивает количество появляющихся естественных мутаций во много раз. И процесс их накопления, начавшийся в конце 19 -начале 20 века, со второй половины 20 века во много раз ускорился (фактически, то что сказано в п.16 - что у двух здоровых родителей обязательно часть детей будет тоже здоровыми - даже может быть уже не истинно, начиная с определенной концентрации мутагенов). С тех пор сменилось всего два поколения – сейчас рождаются внуки тех, кто родился в 50х-60х годах.
23. К сожалению, очень трудно оценить количественно накопление мутаций, поскольку речь идет об “отложенных патологиях”, зачастую не имеющих явного проявления. Обычно оценивают количество классических наследственных патологий, которые относятся к доминантным мутациям, но их-то как раз с высокой эффективностью вычищает пренатальный фильтр, поэтому их количество существенно не увеличивается. Для оценки “ухудшения” генотипа доступны лишь косвенные методы.
24. В дополнение к п.19: достижения медицины и цивилизации не только “отключили” постнатальный фильтр – они еще и весьма существенно стали влиять на эффективность пренетального. Медицинская поддержка беременности, сохранения и т.д. – все меры, направленные на сохранение беременности тогда как без этой поддержки она была бы сорвана – это все приводит к рождению детей, которые без этого вмешательства не родились бы.
25. Одна из самых существенных по массовости и значимости причин ухудшения генотипа заключается в следующем. Мутагенные факторы окружающей среды будут вызывать изменения в нуклеотидных последовательностях в первом приближении равновероятно. Но такие изменения приведут к спектру изменений в генах, потенциально неодинаковых для фенотипа. Изменений, затрагивающих активный центр фермента или функционально критичные области структурных белков, существенно меньше, чем просто ослабляющих функцию. Однако именно этот, последний тип нарушений труднее всего задерживается пренатальным фильтром.
26. Еще более ухудшает возможности оценки то, что большинство таких отклонений являются рецессивными. То есть некое повреждение произошло, но в первом поколении оно незаметно или слабо заметно. Фенотипические проявления всегда будут отставать от генетического состояния популяции. И только когда повреждения накопятся в популяции, и будут комбинироваться в гомозиготные комбинации, они проявятся в полной степени. Это произойдет через поколение-два после появления, и будет проявляться лавинообразно. Каждое следующее поколение окажется еще более болезненным, чем можно было бы ожидать только по той мутационной нагрузке, которую получили непосредственно его родители.
27. Поскольку массированные повреждения начались уже два поколения назад (а сам процесс начался еще на 3 поколения раньше), мы уже можем начать оценивать его по некоторым косвенным признакам. В популяции должно происходить замещение здоровых людей – людьми с наследственно обусловленными патологиями, с вполне конкретной тенденцией – смещением времени начала проявления патологии к все более ранним возрастам и утяжелением протекания патологии. То есть ситуация реализуется в повышенную болезненность населения. И только совершенствование медицины, которая в экономических богатых странах развивается темпами, опережающими все другие отрасли, создает картину видимого благополучия. Мониторинг статистики болезненности населения по самым разным направлениям (сердечно-сосудистые заболевания, уровень иммунитета, уровень умственного развития, раковые заболевания ит.д.) дает четкую картину увеличения болезненности населения одинаковых возрастных групп с годами; и особенно заметно в детской возрастной группе. Так, по опубликованным в прессе данным, в 1987 г. в больницах СССР лечилось 72 млн человек - четвертая часть населения; более 10 млн (3% населения) находятся на учете в психиатрических лечебных учреждениях (среди молодежи этот процент заметно повышается); в Москве около 8% школьников – олигофрены, а общее число детей разной степени умственной отсталости оценивается в 15-20%; в армию по состоянию здоровья не принимается половина призывников, а из второй половины только 20% годно в любой род войск, т.е. здоровы “по-настоящему”;, и т.д.
28. Другой метод косвенной оценки базируется на особенностях наследственного груза мужчин. В отличие от женщин, которые диплоидны по всем хромосомам, мужчины гаплоидны по двум хромосомам – Х и У. Следовательно, а) любая мутация в них сразу же является доминантной, и влияет на здоровье непосредственно, а не через поколения; б) любая мутация в предыдущем поколении, которая не проявится у женщины с двойным набором Х-хромосом, проявится у мужчины с его одной Х-хромосомой. Следовательно, мужчинам приходится на себя принимать первый удар от повреждения генотипа. Это и есть биологическая причина того что у мужчин меньше средняя продолжительность жизни, чем у женщин – в одинаковых социальных и медицинских условиях, у мужчины хуже стартовая позиция. (Заметим, что речь не идет об абсолютном значении продолжительности жизни – которая зависит от социальных и медицинских условий в данной стране – а именно о разнице между мужчинам и женщинами, находящимися в полностью идентичных условиях). Таким образом, разница между средней продолжительностью жизни у женщин и у мужчин может служить показателем поврежденности генотипа (при идеальном генотипе и невнесении повреждений она была бы нулевой). В наши годы в среднем по развитым странам эта разница достигла 8.2 года (1986 г) в противоположность ожидавшемуся в 60-е годы ее сокращению, и продолжает увеличиваться. Трудность еще заключается в том, что очень сложно (или невозможно) оценивать средний уровень жизни поколения, которое сейчас живет (или сейчас в детском возрасте) – сколько еще ждать, пока оно умрет... Немного может помочь сравнение смертности по возрастным группам, но оно не дает нужную картину, поскольку не всегда имеет прямое отношение к среднему возрасту. Поэтому та цифра которую мы сейчас имеем - относится к поколению, которое родилось 50-60-70 лет назад, и мало что говорит о состоянии ныне живущего поколения.
29. Одно из самых неприятных дополнительных обстоятельств – это саморазгон деградации генома человека в условиях принятой модели цивилизации. Повышение болезненности населения приводит к большей зависимости его от медицины (и большему пользованию этой медициной, что мы можем наблюдать в своей жизни). Как уже говорилось, большинство лекарств и методов лечения являются сильными мутагенами. То есть, чем больше человек лечится, тем больше будут болеть его потомки. Другой аспект этого же явления состоит в том, что чем более болезненным является человек, тем более искусственной средой он старается себя окружить (для создания “тепличных” условий) – меньше бывает на природе, сидит в закрытых помещениях, ест более “цивилизованную” пищу и т.д. Еще один механизм саморазгона состоит в том, что (как ни парадоксально звучит на первый взгляд) генотип человека (в плане его повреждения) зависит от фенотипа. Дело в том, что ежесекундным повреждениями ДНК клеток под действием внешних факторов и мутагенов противостоит мощная система репарации ДНК, которая устраняет практически все последствия повреждений (кроме очень малой доли, которая и фиксируется как мутации. Эффективность действия этой системы напрямую зависит от состояния организма – у ослабленных организмов она тоже ослаблена. Выходит, что в одних и тех же условиях у больного человека мутаций будет происходить гораздо больше, чем у здорового (что мы и можем наблюдать, скажем, на примере того что раком человек часто заболевает на фоне каких-то других заболеваний и ослабленного состояния). Таким образом, с точки зрения природы, больной и слабый человек вообще не должен иметь потомства (а должен только тихо умереть). В природе так и происходит; но в современном обществе медицина дает им возможность жить и иметь потомство.
30. Применительно к нашей стране можно отметить следующие особенности. Украина является крайне экологически перегруженным регионом. В воздух ежегодно выбрасывается 20 млн тонн промышленных выбросов; в реки сбрасывается около миллиарда кубометров стоков, в отвалах накапливается полтора миллиарда тонн твердых отходов. Это составляет четверть всех промышленных загрязнений. Распахано около 60% территории; если учесть площадь занимаемую населенными пунктами, городами и сопутствующими зонами, промышленностью, отвалами и терриконами – становится ясна картина экологической перегрузки, которая превращает страну в начинающие сливаться воедино густые очаги экологического бедствия. В некоторых крупных регионах (Запорожье, Кривой Рог) загрязнение всего региона таково, что соперничает с центрами крупных городов. В середине 60-х годов разница в продолжительности жизни мужчин и женщин на Украине составляла 3.7 года, была одной из лучших в мире и свидетельствовала о хорошем состоянии генома. Спустя всего одно поколение, в 80-х, ожидаемая разница в продолжительности жизни составляла 9.6 года – стала выше чем любой развитой стране, и одной из самых худших в мире.
31. Вывод. Из всего вышесказанного можно сделать следующие выводы: при неизменных обстоятельствах жизни человеческой цивилизации неизбежны очень неприятные и весьма скорые последствия генетического вырождения. Внешне это будет выявляться тем, что каждое следующее поколение будет более болезненным чем предыдущее (причем чем дальше тем больше будет разница между поколениями), и в конечном итоге все придет к тому, что очень больное поколение (жизнь которого и на жизнь-то будет не похожа, а на сплошную болезнь) родит совершенно нежизнеспособное поколение. На этом народы развитых стран вымрут, а эстафету человечества дальше понесут народности, населяющие нынешние развивающиеся страны – в которых подобные процессы начались гораздо позднее. На самом деле конечно до этого не дойдет – потому что на каком-то этапе медицинское обслуживание населения по-любому “сломалось” бы, прийдя к неспособности обеспечить болезненным индивидуумам нужный уровень жизни. Ждать осталось совсем недолго – одно-два поколения (20-40 лет), максимум три (60 лет), в зависимости от региона.
32. К сожалению, данный вопрос относится к тем, в которых чисто научные вопросы тесно переплетены с морально-этическими, поэтому рассуждать на эту тему очень сложно. Однако все же рискну, несмотря на то что когда по данным вопросам высказывается мнение, хоть как-то затрагивающее или противоречащее установившейся в обществе морали, на высказывающего тут же вешается ярлык людоеда. Напоминаю, что это не более чем попытка научного анализа ситуации.
33. Поскольку путь варварства для нас неприменим, гуманизму альтернативы нет, а существующая модель общества несовместима с биологией человека – надо срочно что-то делать. Из того что мы можем делать в этой связи – это применять генетическую терапию по двум направлениям. Первое – это собственно терапия, то есть медицинское воздействие на человека, больного наследственной болезнью, предусматривающее вмешательство в геном соматических клеток, второе – это возможно более широкая и точная пренатальная диагностика, дающая рекомендации по прерыванию беременности при выявлении генетических дефектов (а это уже гораздо более простой, выполнимый, да и полезный путь.