6 августа 1735 года на реке Орь (Южный Урал) был заложен город-крепость Оренбург. Первоначальное место для города у слияния рек Орь и Яик было выбрано в ходе экспедиции инициатора освоения края И. Кириллова. После его смерти начальником Оренбургской экспедиции был назначен Василий Татищев. Ему показалось, что место слишком неудобно, к тому же оно затапливалось весенними половодьями. В 1739 году началась подготовка к строительству города ниже по течению Яика у места под названием Красная Горка. Он был заложен 6 августа 1741 года. Однако строительство города не началось.

Новым начальником комиссии был назначен И. Неплюев. Летом 1742 года он выбрал новое место, ныне оно является историческим центром города. Оренбург был перенесён на нынешнее место в 1743 году. В связи с такой историей основания Оренбург называют «трижды зачатым и единожды рождённым».

В 1744 году Оренбург стал центром Оренбургской губернии. Здесь находились губернатор, его канцелярия, другие учреждения. Первым оренбургским губернатором стал И. Неплюев.

В XVIII-XIX веках Оренбург был крупным центром торговли России с Казахстаном и Средней Азией. С 1880 года отсюда начался вывоз парного и замороженного мяса, сибирского топлёного масла, сала, кож, шерсти, козьего пуха в Москву и Петербург.

Славился город также своими искусницами, которые плели знаменитые оренбургские пуховые платки.

В 1905 году было закончено строительство железной дороги Оренбург – Ташкент, открывшей путь в Среднюю Азию, и построены главные железнодорожные мастерские, что сделало город важным транспортным узлом.

В 1938 году, спустя полмесяца после гибели Валерия Чкалова, Оренбург переименовали в город Чкалов, хотя он отнюдь не приходится «малой родиной» прославленному «сталинскому соколу», уроженцу Нижегородской губернии. В 1957 году городу возвратили историческое название.