Знаменитый мюнхенский врач-гигиенист Макс Петтенкофер 7 октября 1892 года провел эксперимент, который, по его мнению, должен был окончательно опровергнуть модную теорию Роберта Коха о том, что холера вызывается попаданием в организм специфического микроба. Получив из лаборатории Коха в Берлине культуру холерного вибриона, доктор Петтенкофер развел ее в стакане воды и в присутствии нескольких коллег-медиков выпил получившуюся взвесь до дна. Несмотря на то что в стакане содержалось огромное число микробов, маститый врач так и не заболел холерой.

Cейчас достоверно известно, что Кох был абсолютно прав, и только чудо уберегло доктора Петтенкофера. Одни предполагают, что сотрудники Коха, догадываясь о его намерениях, нарочно прислали ему ослабленный штамм, чтобы не подвергать его опасности. Другие — что сыграли свою роль остатки временного иммунитета, приобретенные во время заболевания холерой в юности. Но в истории медицины этот драматический случай остался прежде всего как ярчайший, хотя и не вполне типичный пример так называемого эффекта плацебо.

Слово «плацебо» в буквальном переводе с латыни означает «понравлюсь». Название на первый взгляд кажется странным, но легко объясняется. В медицинской лексике XIX века так назывались таблетки-пустышки (официальный термин «плацебо» впервые зафиксирован в 1894 году), которые врачи того времени выдавали мнительным и капризным пациентам. Плацебо применялось в тех случаях, когда врач был уверен, что его подопечный лишь воображает себя больным, но не желал говорить ему об этом прямо. Вот тут таблетка, выглядящая совсем как настоящая, но не содержащая ничего, кроме нейтрального наполнителя, например сахара, мела, глюконата кальция, порой творила настоящие чудеса — важно было лишь убедить пациента, что ему дали эффективное средство от его болезни. Конечно, сами врачи к таким исцелениям всерьез не относились: что удивительного в том, что фиктивное лекарство победило фиктивную болезнь?

Но в конце 1930-х годов английский статистик Брэдфорд Хилл предложил методику «рандомизированных (случайных) контролируемых испытаний», позволяющую объективно оценивать действенность любых лекарств, процедур и воздействий. Одно из условий таких испытаний — наличие контрольной группы. Если пациентам из экспериментальной группы проверяемое лекарство вводится в форме таблеток, то и контрольная группа должна получать таблетки, точно такие же по виду, весу и вкусу, только без проверяемого лекарства. При этом участники испытаний (не только пациенты, но в идеале и сами врачи) не должны знать, кому дают «настоящее» лекарство, а кому — плацебо.

Большинство общеизвестных, давно применяемых лекарств и по сей день не прошло такой проверки, но для фармацевтических новинок такой подход постепенно стал чем-то вроде правил хорошего тона. И чем чаще проводились такие испытания, тем чаще исследователи замечали, что состояние некоторых больных в контрольной группе в ходе «лечения» улучшалось. Конечно, слабее, чем у тех, кого лечили настоящим лекарством, но заметно и достоверно. Еще в 1946 году Корнеллский университет провел первый симпозиум по влиянию плацебо на больного. А в 1955 году бостонский врач Генри Бичер опубликовал статью о результатах 15 клинических испытаний, в которых обнаружилось, что примерно трети пациентов пустышки приносили заметное улучшение. В своей статье Бичер назвал этот феномен «эффектом плацебо».

 

Для некоторых пациентов сам факт проведения операции — мощнейший исцеляющий стимул

За прошедшие с тех пор полвека это словосочетание стало не только широко известно, но и значительно расширило свой первоначальный смысл. Выяснилось, что улучшать состояние больного могут не только таблетки-пустышки, но и любые другие процедуры или манипуляции: от инъекций, вводящих в организм чистый физраствор или не вводящих вообще ничего, до хирургических операций по принципу «разрезали, посмотрели, зашили». Таким же действием обладают и чисто диагностические операции вроде простого измерения температуры. Есть даже исторический анекдот: пациент, умиравший от непонятной болезни, пошел на поправку после того, как знаменитый терапевт, остановившись на мгновение у его койки, бодро произнес вслух: «Exitus letalis» (летальный исход).

 

Говоря о медицине прошлых веков, один из самых авторитетных исследователей эффекта плацебо, Ховард Броди, делает вывод: большинство лекарств, применявшихся медиками даже в середине просвещенного XIX столетия (не говоря уж о более ранних эпохах), в действительности были плацебо. Оказывается, те самые врачи, что смеялись над чудодейственным исцелением мнимых больных таблетками-пустышками, настоящим больным прописывали чаще всего ничуть не более действенные снадобья, которые сегодня были бы признаны в лучшем случае чем-то вроде пресловутых биодобавок. И если люди все-таки выздоравливали и не отказывались от услуг врачей, то только благодаря эффекту плацебо. Еще больше была роль этого эффекта во всякого рода шаманских и знахарских практиках.

Пределы возможного

Статья Бичера изменила отношение к этому эффекту, сделав его предметом систематических исследований. Их результаты позволили установить ряд свойств феномена. И если некоторые из этих свойств были более или менее понятны и ожидаемы, то другие оказались настоящим сюрпризом.

Прежде всего обнаружилось, что способность плацебо — влиять на состояние организма — неодинакова для разных заболеваний. Лучше всего пустышками лечатся такие недуги, как повышенная тревожность, депрессия, бессонница. Таблетка глюконата кальция, поданная с соответствующими пояснениями («это новое американское средство, очень дорогое, но мы вам его даем бесплатно»), снимает бессонницу не хуже патентованного снотворного. Столь же эффективна плацебо-терапия психосоматических расстройств: астмы, экзем, дерматитов и т. п. В одном исследовании сравнивались два препарата, пресекающих хронический зуд, интенсивность которого сами больные должны были выражать в условных баллах. Без лечения средняя интенсивность зуда составляла 50 баллов. Ципрогептадин снижал ее до 28, тримепразин — до 35, а плацебо — до 30. Статистический анализ не выявил достоверных отличий ни между самими исследуемыми препаратами, ни между любым из них и плацебо

В любом разговоре об эффекте плацебо первым делом вспоминают возможность обезболивания с его помощью. Плацебо действительно иногда творит чудеса в снятии боли, но отнюдь не всякой. Лучше всего оно помогает опять-таки при невротических болях, являющихся выражением болезненных психических явлений. В качестве средства от мигреней и вообще болей, связанных с сосудистым тонусом, плацебо может соперничать с «настоящими» лекарствами. А вот в подавлении боли от сильной внешней травмы плацебо малоэффективно. Даже при небольшой хирургической операции «безлекарственную анестезию» может обеспечить только сильное внешнее внушение (и то лишь в случае, если пациент окажется достаточно внушаемым), но никак не эффект плацебо.

Общая закономерность такова: чем большую роль в механизме той или иной болезни играет нервная система, тем значительнее может быть эффект плацебо. Явления такого рода описаны для ревматических заболеваний, расстройств деятельности желудка и мочевого пузыря и даже для сахарного диабета, но в этих случаях эффективность плацебо не шла ни в какое сравнение с эффективностью специальных лекарств. Еще ниже она в инфекционных заболеваниях: бактерии или вирусы ничего не знают о том, что пациент считает проглоченную им пустышку «новейшим сильнодействующим средством». Однако ход инфекционного заболевания определяется не только действиями возбудителя, но и ответными реакциями организма, в частности его иммунной системы. И хотя она работает почти независимо от системы нервной, некоторые возможности для эффекта плацебо есть даже там — примером чему может служить вышеописанная выходка доктора Петтенкофера. Это, конечно, случай редчайший. Но за примерами массового и устойчивого эффекта плацебо в эпидемиологии инфекций далеко ходить не надо. С легкой руки знаменитого биохимика Лайнуса Полинга за витамином С закрепилась слава эффективного средства профилактики гриппа. Миллионы людей во всем мире применяют его в этом качестве и действительно реже заболевают. Однако строгие исследования показывают: спасительное действие витамина в данном случае не более чем эффект плацебо.

Но есть и заболевания, вовсе не чувствительные к этому эффекту. Никому еще не удалось с помощью плацебо сделать что-нибудь с раковой опухолью: само ее существование означает, что организм утратил возможность контроля над переродившимися клетками, и плацебо тут бесполезно. Мелькающие иногда в литературе упоминания об успешном применении плацебо в онкологии основаны на недоразумении: плацебо используется в ней в качестве вспомогательного средства — болеутоляющего или антидепрессанта.

Казусы плацебо
• До начала 1970-х годов против боли в суставах часто применялось облучение больного места рентгеновскими лучами. Это средство считалось довольно эффективным (многие больные подтверждали, что боли в самом деле прекращаются), но врачей смущали возможные побочные последствия. В конце концов был проведен эксперимент: пациентов, страдавших болями, приводили в рентген-камеру и проделывали с ними все полагающиеся манипуляции, но при этом аппарат на самом деле включали лишь в половине случаев. Последующий анализ не выявил разницы в самочувствии «облученных» и «необлученных» пациентов. 
• Строгое исследование средств традиционной китайской медицины показало, что из примерно двух тысяч изученных препаратов только один — «ма хуань» (экстракт эфедры) оказался более эффективным, чем применяемое в тех же целях плацебо.
• При исследовании антидепрессантов было выявлено, что препараты плацебо снижают симптомы беспокойства у 50% пациентов общих клиник и только у 33% — в психиатрических клиниках. Если дозировка принимаемого препарата увеличивалась с одной до четырех пилюль ежедневно, цифры возрастали соответственно до 87 и 50%. 
• В датском исследовании изучалась эффективность хирургического лечения болезни Меньера (заболевания внутреннего уха, выражающегося в периодических приступах головокружения и тошноты с последующим временным снижением слуха). 15 пациентам сделали рекомендованную операцию, еще 15 — плацебо-операцию. Спустя три года в каждой группе 10 из 15 человек сообщили, что почти полностью избавились от проявлений болезни. 
• Обобщение данных большого числа исследований с плацебоконтролем показало, что к плацебо чувствительны около 35% больных с органическими заболеваниями и 40% — с функциональными расстройствами. Но среди больных, которым к моменту назначения препарата не был поставлен точный диагноз, применение плацебо привело к улучшению в 80% случаев. Психологи попытались определить, какие черты личности способствуют эффекту плацебо. По их мнению, люди, реагирующие на плацебо, склонны верить в чудеса, социально активны, менее честолюбивы и самоуверенны, остро ощущают свою индивидуальность и более невротичны, чем те, кто не реагирует на плацебо.

 

Лекарство наизнанку

Исследования выявили и другие характерные черты «универсального лекарства». Как и ожидалось, его успешность очень сильно зависела не только от природы болезни, но и от личности больного. Даже у легко поддающихся внушению пациентов результат находился в сильной зависимости от ощущения новизны: таблетки, отлично работавшие сразу после назначения, при длительном приеме постепенно утрачивали эффективность. Удивительным открытием было и то, что пустышки заметно сильнее действуют на женатых, чем на холостых, или что вероятность и величина эффекта зависят от цвета капсулы: красные, желтые или коричневые действуют хорошо, синие или зеленые — хуже, а пилюли фиолетового цвета не действуют вообще.

Не слишком неожиданным, но очень важным для понимания процесса лечения стало сложившееся в ходе этих работ представление об отрицательном эффекте плацебо. Это может означать две вещи. Во-первых, пустая лекарственная форма или фиктивная процедура может вызвать не только улучшение, но и ухудшение самочувствия. Например, если участников испытаний предупреждают, что изучаемое средство может в качестве побочного эффекта вызывать тошноту, то многие потом на нее и жалуются, в том числе и члены контрольной группы. А в исследованиях химиотерапевтических средств у получателей плацебо неоднократно отмечалось выпадение волос — иногда почти столь же интенсивное, что и у получателей настоящего препарата.

Эта ипостась «минусового» эффекта плацебо интересна как доказательство реальности его физиологического действия (в первые десятилетия многие ученые полагали, что плацебо изменяет только субъективные ощущения и не может вызывать материальные изменения в организме), но на практике не очень важна. Однако есть и другая: реальные лекарства или процедуры могут оказаться неэффективными из-за отношения к ним пациента. Причем этот эффект может проявляться в разных формах. «Есть люди, настороженно относящиеся к лекарствам, как таковым, воспринимающие их как средство манипуляции или «вредную химию», — говорит сотрудник Центра психического здоровья РАМН Маргарита Морозова. — У них отрицательный эффект плацебо — это бесконечные аллергии, непереносимости, панические атаки... А есть другой тип: те, кто на самом деле не хочет выздоравливать, кому болезнь дает что-то важное — право на внимание близких, индульгенцию на бездействие или еще что-нибудь. Такой аккуратно выполняет все назначения, а на следующем приеме со счастливой улыбкой сообщает: знаете, доктор, совершенно не подействовало!»

Но, пожалуй, самым неожиданным оказалось то, что для эффекта плацебо пациентов в принципе необязательно вводить в заблуждение. В исследовании, проведенном в Медицинской школе Университета Джона Гопкинса, 15 пациентов, страдавших патологической тревожностью, получали по одной таблетке плацебо в неделю. Им с самого начала честно сказали, что это просто сахарные пилюли, добавив, правда, что многим они помогают (что тоже не грешило против истины). Через некоторое время 14 из 15 пациентов сообщили, что их тревожность значительно снизилась.

Впрочем, строго говоря, этот эксперимент нельзя считать совсем чистым: врачи не обманывали пациентов, но те, как выяснилось, успешно делали это сами. На заключительном собеседовании шестеро испытуемых сказали, что они не поверили врачам и что «в таблетках все-таки что-то было». Однако есть и более простые и убедительные примеры. Типичная ситуация: у человека вдруг резко подскочило давление. Приехала «скорая» и первым делом, конечно, хочет это давление померить. Гипертонику со стажем иногда достаточно самой процедуры измерения (или даже извлечения на свет стетоскопа и манометра с манжетой), чтобы давление тут же начало падать. То же самое часто происходит с головной болью, вызванной сосудистым спазмом, и в других подобных ситуациях. Могу привести пример и из личного опыта: как-то мне довелось пережить приступ аппендицита, продолжавшийся почти сутки и самопроизвольно прекратившийся между вызовом «скорой» и ее приездом.

Прежде чем пытаться объяснить подобные явления, надо сказать несколько слов о том, каков вообще механизм эффекта плацебо.

Ложь во спасение
Первоначальной ролью плацебо в медицине было безобидное и дозволенное шарлатанство для успокоения мнительных пациентов. Вопрос о допустимости его применения целиком оставался на усмотрение врача. Сегодня миссия «пустышки» гораздо серьезнее: в развитых странах ни одно новое лекарство или лечебная процедура не будут одобрены без проведения клинических испытаний, обязательно включающих в себя плацебо-контроль. Правда, обычно плацебо применяют только на I и II фазах испытаний с небольшим числом участников (несколько десятков). Первая фаза (проводимая, как правило, на здоровых добровольцах-испытуемых) должна подтвердить лишь безвредность препарата, вторая — то, что он вообще обладает специфическим действием. На третьей фазе (в которой участвуют многие сотни больных) препарат сравнивают уже не с плацебо, а с обычно применяемыми средствами и методами лечения. Однако в последние десятилетия в мировой медицине все более утверждается подход, рассматривающий пациента как высшую инстанцию в вопросах здоровья. С этой точки зрения медики могут лишь разъяснять и советовать ему что-то, но не принимать решение за него, а следовательно, не имеют права вводить его в заблуждение. Кроме того, применение плацебо в случае реального заболевания можно трактовать как оставление больного без медицинской помощи. Этот конфликт приводит к чисто практическим трудностям. Чтобы быть признанными, клинические испытания должны проходить в стационарах, удовлетворяющих стандартам GCP (good clinical practice, то есть «хорошая клиническая практика»). Одно из требований GCP — «информированное согласие»: всякий раз, когда с пациентом что-то делают, он должен знать, что именно и зачем. Но буквальное следование этому принципу лишает процедуру плацебо-контроля всякого смысла. На сегодня принят компромиссный подход: условие «информированного согласия» считается выполненным, если пациент знает, что он участвует в испытаниях, где часть испытуемых получает вместо лекарства плацебо и никому не известно, в какую группу он попал. Кроме того, пациент имеет право в любой момент прекратить участие в опытах. Однако есть прямые свидетельства того, что уже само предупреждение о возможности получения плацебо влияет на результаты лечения. Так, при исследовании обезболивающего препарата напроксена оказалось, что разница показателей опытной и контрольной группы была значительно выше, если пациентам не разъясняли методику эксперимента. Причем сглаживание разницы шло в основном за счет ухудшения показателей больных, получавших реальный препарат.

Каша из топора

Исследование эффекта плацебо длится уже более полувека, но и сегодня в монографиях и обзорных статьях о нем непременно значится что-нибудь вроде «механизмы эффекта плацебо пока изучены недостаточно». Соотнести явления психики с физиологическими процессами — задача сама по себе непростая, да и в целом до сих пор нерешенная. В данном же случае есть еще и специфическая трудность: как может один механизм имитировать действие бесчисленного множества лекарств и процедур, имеющих разную природу и действующих на совершенно разные физиологические и биохимические системы нашего организма? С другой стороны, предполагать, что для каждого лекарства (не только существующего, но и того, которое будет когда-то изобретено) в нашем теле есть свой особый способ имитации его действия — тоже абсурд.

Есть, конечно, радикальное мнение: теоретики гомеопатии считают, что никакого эффекта плацебо на самом деле нет, а есть типично гомеопатический эффект сверхмалых доз. Дескать, таблетки плацебо, имитирующие тот или иной препарат, делают там же и на том же оборудовании, что и сам этот препарат. И никто, конечно, не ставит себе целью отмыть все рабочие емкости до последней молекулы... Идея, конечно, остроумная, но вряд ли ею можно объяснить эффект плацебоопераций или целительное действие градусника. Впрочем, с точки зрения научной медицины, сама гомеопатия есть сплошной эффект плацебо и ничего кроме него.

Что же до механизмов эффекта плацебо, то кое-что о них мы все-таки знаем. Лучше всего изучено его болеутоляющее действие. Известно, что в нашем мозгу есть специальные вещества — эндорфины. Их назначение — «выключать» боль, а действие аналогично действию морфина (точнее, это морфин и его производные имитируют действие эндорфинов, связываясь с предназначенными для них белками-рецепторами). Прямые исследования показали, что в тех случаях, когда плацебо имитирует какой-нибудь обезболивающий препарат, его прием становится сигналом к усилению синтеза эндорфинов. А вот препарат налоксон, блокирующий действие эндорфинов и других морфиноподобных веществ, прекращает и плацебо-обезболивание. При других заболеваниях прием плацебо может оказываться сигналом к повышению синтеза адренокортикотропного гормона, увеличению кровотока в тканях желудка, снижению концентрации С-реактивного белка (один из специфических иммунных белков, участвующий в реакции воспаления) и т. д.

Поскольку таблетка плацебо никакой информации нести не может, выходит, что организм сам выбирает, как ему на нее реагировать. Сказали «обезболивающее», значит, надо прибавить эндорфинов, сказали «противовоспалительное», их следует убавить. Но если у него всегда при себе столь обширный набор инструментов (Ховард Броди назвал его «внутренней аптекой») и он способен выбрать нужный, то зачем ему для этого какой-то внешний сигнал? Получается, как в русской народной сказке про кашу из топора: у старухи было все, что нужно для хорошей каши, но кабы не сметливый солдат с его абсолютно бесполезным топором, она бы никогда ее не сварила...

«Это принципиальный момент, — говорит Маргарита Морозова. — Внешний сигнал восстанавливает сопричастность человека чему-то большему, чем он сам: семье, кругу близких, обществу...» Иными словами, лекарства и лечебные процедуры (в том числе и плацебо) прежде всего как бы подтверждают человеку, что он нужен и дорог, что и создает стимул к самоисцелению.

Эта мысль кажется странной, но она многое объясняет. В частности, парадоксальное действие плацебо на пациентов, которые знают, что это плацебо. Для примера можно сравнить результаты двух исследований, противоречащих друг другу: в одном из них утверждалось, что прием плацебо под видом амфетаминов не вызывает никакого повышения тонуса, в другом — что дает значительный положительный эффект. В обоих случаях выводы были основаны не только на словах испытуемых, но и на регистрации объективных показателей: температуры, пульса, дыхания и т. д. А фокус заключался в том, что автор первого исследования работал со случайными испытуемыми, а автор второго — со своими студентами, которые хотели, чтобы у их профессора все получилось. Подходя к осмыслению этого феномена философски, можно сказать, что человек нужен себе только тогда, когда он нужен еще кому-то, и этот стимул может быть сильнее лекарств. 

Борис Частых