Карнофски поселились в районе Нового Орлеана, который имел дурную славу из-за большого количества публичных домов и казино – Сторивилле. Жители Сторивилла не отличались пуританскими нравами. С раннего детства Армстронг зарабатывал на жизнь, развозя уголь, продавая газеты и выполняя прочую мелкую низкооплачиваемую работу. Однажды Луи решил подзаработать, присоединившись к уличному ансамблю – сначала в роли вокалиста, а впоследствии – барабанщика. В 1913 году Армстронг попал в исправительный лагерь для подростков за стрельбу на улице из пистолета, похищенного у полицейского. Там будущий музыкант получил свое первое музыкальное образование, играл в лагерном оркестре на тамбурине и кларнете. Именно в лагере Луи окончательно решил, что свяжет свою дальнейшую жизнь с музыкой.

Начало карьеры 
После освобождения Луи познакомился с Кингом Оливером, лучшим корнетистом Нового Орлеана того времени, который взял его под свое покровительство. Оливер стал учителем Армстронга до своего переезда в Чикаго в 1918 году. Незадолго до переезда Оливер свел Армстронга с тромбонистом Кидом Ори, который взял его в свой ансамбль. Через некоторое время юноша знакомится с профессиональным бэнд-лидером Фэтсом Мэрейблом, который преподает Луи основы нотной грамоты и берет в свой ансамбль «Jazz-E-Sazz Band». С 1922 года Кинг Оливер приглашает Армстронга в Чикаго в качестве корнетиста в свой «Creole Jazz Band», играющий в самом богатом ресторане города «Линкольн Гарденс» вместимостью более 700 мест. В составе ансамбля Оливера Армстронг делает свои первые записи.
В 1924 году Армстронг женится на Лил Хардин, пианистке «Креолов» (это был уже второй брак Луи), и супруги уезжают покорять Нью-Йорк и начинают работу в оркестре Флетчера Хендерсона. Там Луи очень быстро становится знаменитым, окончательно формируя свой неповторимый импровизационный стиль игры. В середине двадцатых годов трубач живет то в Нью-Йорке, то в Чикаго, успешно работая в обоих городах, сотрудничая со многими музыкантами, театральными шоу-бэндами. В конце 20-х годов Армстронг записывает свои лучшие альбомы со студийным составом «Hot Five», ставшие лучшими примерами классики джаза. Примерно в это же время Луи окончательно переходит на трубу, отказавшись от корнета. К 1929 году звезда окончательно перебирается в Нью-Йорк.

Звезда свит-музыки 
Страну охватывает эра биг-бэндов, и Луи Армстронг все более концентрируется на свит-музыке. Свит-музыка Луи отличается ярким, близким к хот-джазу стилем, и этот удачный симбиоз превращает музыканта в звезду всеамериканского масштаба. Луи, прозванный тогда Сачмо (рот-меха), достигает невероятных высот в музыке. Сачмо гастролирует по всей территории Штатов, несколько раз бывает и в довоенной Европе – Англия, Франция, Голландия, Швеция, Норвегия. В 1933 году Луи выступает в Северной Африке.
К 1935 году Сачмо становится известным по всему миру. Армстронг играет в театре, участвует в радиопрограммах, сотрудничает с кинематографистами, создает собственный джаз-бэнд. Ведя невероятно активную творческую жизнь, Луи переносит несколько операций, связанных с травмами дыхательного аппарата и голосовых связок, успевает в третий и четвертый раз жениться. Четвертая жена Сачмо – танцовщица Люсиль Уилсон – наконец-то приносит в личную жизнь великого музыканта уют и покой. Луи и Люсиль проживут, ни разу не поссорившись, до самой смерти Армстронга.