В 21:23 минут 25 февраля на пульте противопожарной охраны гостиницы загорелись лампочки, сигнализирующие об опасности возгорания.  Огонь и дым были зафиксированы в северном корпусе и его высотной пристройке. Практически сразу диспетчер пульта противопожарной охраны получила подтверждение — с 13-го этажа северного корпуса позвонила сотрудница гостиницы, сообщившая о задымлении.
Московская служба «01» в эти минуты получила около 50 сообщений о пожаре в «России». Звонили не только из самой гостиницы — прохожие на улице увидели вырывающиеся из окон языки пламени и звонили пожарным из уличных телефонов-автоматов.
К «России» были посланы 14 пожарных расчетов и более 80 пожарных.  Начальник караула младший лейтенант Алексей Буканов, прибывший одним из первых, испытал шок — огонь уже распространился на верхние этажи северного корпуса. При этом пожарные располагали лишь одной автолестницей, достававшей до 7-го этажа. И здесь офицер объявил «пятый номер» — высший уровень пожара. Это означало, что на место должно прибыть высшее руководство пожарной службы. Это был вечер пятницы, и такое решение, будь оно ошибочным, могло стоить младшему лейтенанту дорого. Но пожарный понимал — сейчас речь идет не о карьере, а о жизнях многих сотен людей.

Возможно, пожарные начальники действительно по пути к месту событий испытывали гнев, но, увидев гостиницу своими глазами, понимали — пожар действительно грозит колоссальной катастрофой.
Позднее пожарные, тушившие «Россию», признавались, что столкнулись с чисто русским расчетом на «авось». К примеру, подняв лестницу к одному из верхних этажей, они наткнулись на нетрезвого мужчину в трусах, который, заявив огнеборцам «А я не сгорю!», попытался закрыть перед их носом окно.
Многие постояльцы искренне не верили, что в «России» вообще может случиться что-то серьезное — казалось, статус главной гостиницы защищает от всех бед. Понимали, что все плохо, только когда дым и гарь проникали в номера, а огонь отрезал пути к спасению.
К 22:00 у гостиницы было сосредоточено уже 56 пожарных машин. Борьба с огнём велась водой и пеной, подававшимися из 59 стволов. Прибыл на место начальник Управления пожарной охраны Мосгорисполкома генерал Иван Антонов. На помощь московским пожарным были вызваны расчеты пожарных частей Московской области. В это же время в Подмосковье проходили сборы пожарных из республик СССР, и их команды тоже подняли по тревоге.

На одном из этажей дежурная, которой огонь отрезал путь к спасению, позвонила и попрощалась с родными. Когда ее тело нашли после пожара, в руках она сжимала телефонную трубку.
Начальник отдела управления пожарной охраны Виктор Кононов стал для многих постояльцев гостиницы спасителем. Он предложил собрать из четырехметровых штурмовых лестниц, использующихся на соревнованиях по пожарно-прикладному спорту, своеобразную «дорогу» на верхние этажи. Среди пожарных, которые участвовали в тушении, было немало тех, кто занимался пожарно-прикладным спортом, поэтому план удалось реализовать. С верхних этажей, наконец, началась эвакуация. Таким способом удалось спасти более 40 человек.
Тем временем пожарные расчеты смогли отсечь путь огню в другие корпуса гостиницы, предотвратив худшее развитие событий.

В то время, пока шло тушение пожара, в концертном зале шло выступление Аркадия Райкина. Когда концерт был в самом разгаре, артиста подозвали к телефону. «Аркадий Исаакович, нужно максимально продлить концерт», — сказал один из руководителей штаба по тушению пожара.
Райкину не объяснили, что именно случилось, но он понял, что произошло что-то очень серьезное. В результате артист продлил концерт на полтора часа.
Просьба был связана вот с чем — на площадке перед «Россией» и так уже стало слишком тесно — сами пожарные, эвакуированные постояльцы гостиницы, высокопоставленные чиновники с охраной, многочисленные зеваки. Появление после концерта еще 2500 человек могло привести к полному хаосу. Самому концертному залу, по счастью, в этот момент ничего не угрожало.

На то, чтобы полностью ликвидировать пожар, потребовалось четыре с половиной часа. Выгорело порядка сотни гостиничных номеров с 4-го по 17-й этажи общей площадью три тысячи квадратных метров. В морги института Склифосовского и Второго медицинского института были доставлены тела 42 человек (12 женщин и 30 мужчин). В ходе эвакуации спасено более 1000 человек. Ожоги, травмы, отравление угарным газом получили 52 человека, которые были госпитализированы. Среди пострадавших оказалось 13 пожарных.
Несмотря на то, что трагедия в «России» случилась у всех на виду, по советской традиции о ней сообщали в СМИ мало и сухо.  Это породило многочисленные слухи о том, что жертв было на самом деле гораздо больше, а сам пожар возник вследствие диверсии. Этой версии верили охотно, поскольку всего за полтора месяца до этого в столице прогремела серия взрывов, организованных армянскими националистами.

Окончательное заключение экспертов гласило: «Категорически и однозначно причину установить не удалось».
Двум работникам радиоузла, пожарному инспектору, составлявшему акт о госприёмке здания, главному инженеру гостиницы «Россия» и ее директору были предъявлены обвинения в халатности и нарушении правил пожарной безопасности. Директор, главный инженер и пожарный инспектор были освобождены от ответственности по амнистии. Осудили в итоге начальника и старшего инженера службы слабых токов Тимошкина и Викдорчука, которые получили полтора и год лишения свободы соответственно. С учетом того, что в пожаре погибло более 40 человек — очень гуманное наказание.