Летом 1619 года присланные из Тобольска казаки во главе с Максимом Трубчаниновым «...пошли за волок в тынгусы и Тынгуской острог... ставили». Этот построенный казаками Трубчанинова первый русский городок на Енисее вначале называли Тунгусским, потом Кузнецким и только позднее за ним закрепилось имя Енисейского острога.

Городок был поставлен на левобережье Енисея, на холме неподалеку от устья речки Кеми. Уже в 1620-е годы город, в который устремились на жительство «промысловые и гулящие люди», начал расширяться, постепенно «сползая» с холма. Поразительно быстро Енисейск превратился в торговый и административный центр огромного края, откуда «встречь солнцу» уходили все новые и новые партии землепроходцев. Енисейские казаки основали Красноярск, Якутск, Иркутск, Нерчинск. Енисейским казаком был Семен Дежнев.

Город стал не только политическим, но и духовным центром края. В середине XVII века, в 1642 году, здесь, на высоком зеленом холме в полукилометре от города, был основан Спасо-Преображенский монастырь.

Предание рассказывает, что еще в 1592 году в этих местах поселился пустынножитель, некий монах Тимофей Иванов, вокруг которого собралась небольшая монашеская община, и в 1642 году монастырь был не основан, а только получил «утверждение от высших властей» - от Тобольского архиепископа Герасима.

Енисейский монастырь долгое время был малолюдным и бедным - ни пожалованные ему земельные угодья, ни мельницы и рыбные ловли, ни соляные варницы не приносили большого дохода. Все здания монастыря более ста лет оставались деревянными, и только в 1730-х годах здесь началось каменное строительство.

Первым каменным сооружением монастыря стал нарядный и величественный Спасский собор, построенный в традициях сибирского барокко. Он был освящен в 1750-х годах. Позднее к главному храму были пристроены Ильинский придел, теплая Покровская церковь и колокольня. В строительстве собора принимал участие уставщик Успенского Далматова монастыря Иоакинф Денисов, присланный тобольским митрополитом в Енисейск для обучения «тамошних монастырских» строительному ремеслу.

Спасский собор невелик и рассчитан на немногочисленную монастырскую братию. Его резные позолоченные иконостасы не сохранились. К собору примыкает массивная восьмигранная колокольня. Некогда в Спасском соборе хранилась главная святыня монастыря - местночтимая икона «Спас Нерукотворный».

В 1780-1800 годах в монастыре были возведены каменные Святые ворота с надвратной церковью Захария и Елизаветы, часть ограды и настоятельский корпус. Изящная церковь Захария и Елизаветы (построена в 1785 - 1790 годы, освящена в 1822 году) была одной из главных вертикалей Енисейска. В 1859-1860 годах в церкви были установлены новые иконостасы, изготовленные на средства енисейского купца А. С. Баландина. Монастырь окружала частью каменная, частью деревянная ограда протяженностью 590 метров.

В одной из келий Спасо-Преображенского монастыря, а затем в местной больнице три года провел в заточении декабрист Н. С. Бобрищев-Пушкин.

Спасский монастырь на протяжении многих лет играл роль важного миссионерского и просветительского центра. Еще с 1780 года при нем существовало «училище для всех сословий», позже преобразованное в церковноприходскую школу.

Монастырь очень сильно пострадал в советское время. Было уничтожено все внутреннее убранство церквей, разрушена часть зданий, а уцелевшие здания сильно повреждены.