Сая Отонаси (яп. 音無小夜 Отонаси Сая?) живёт в городе на Окинаве вместе с приемным отцом, Джорджем Миягусуку (яп. 宮城ジョージ Миягусуку Дзё:дзи?) и двумя братьями, Каем и Риком. Сая не помнит событий своего прошлого, произошедших до того, как она стала жить в новой приемной семье. По медицинским показаниям время от времени ей необходимо делать переливания крови. За исключением этих особенностей и необычайно большого аппетита, Сая живёт как обыкновенная старшеклассница. Однако безмятежной жизни Саи наступает конец, в день, когда она лицом к лицу сталкивается с Рукокрылом, чудовищем, убивающим людей и пьющим человеческую кровь. С этого момента на сцене появляется загадочная организация под названием Красный Щит (яп. 赤い盾 akai tate?) и её агент Дэвид, который объясняет Сае, что она единственная, кто способен эффективно сражаться с этими чудовищами, так как её кровь смертельна для них. Её долг — избавить мир от рукокрылов. С этого момента, помимо членов Красного Щита, в борьбу против Рукокрылов оказываются втянуты друзья и члены семьи Саи. Вместе с ними и преданным слугой по имени Хадзи (яп. ハジ Хадзи?) она отправляется в долгое рискованное путешествие, чтобы уничтожить Рукокрылов и попутно узнать о своем прошлом и истинном происхождении.

По сюжету, действия сериала сперва разворачиваются на Окинаве, возле Кадены, военной базы ВВС США, однако по ходу истории персонажи посещают несколько стран мира, в том числе Россию, Францию, Англию, Вьетнам и США.

PS. Кстати совсем скоро всех героев можно будет увидеть на большом экране. По мотивам этого аниме в Японии был создан полнометражный фильм Blood+: Last Vampire Предположительно он будет показан на российских экранах в конце лета-осенью 2009 года.