Около 1503 года, Леонардо исполнил портрет Моны Лизы (так называемая „Джоконда"), ныне находящийся в Лувре. В этом портрете Лизы ди Антонио Мариа ди Нольдо Герардини, добродетельной матроны и жены одного из наиболее уважаемых флорентийских граждан, Леонардо поставил себе скромную и одновременно очень трудную задачу — дать такое изображение человеческого лица, которое окончательно растворило бы в себе последние пережитки психологической неподвижности кватроченто("кватроченто" в искусствоведческой литературе обозначает период Раннего возрождения в Италии) . По словам Вазари (1511-1574 гг.), итальянский историк искусства, архитектор и живописец; автор "Жизнеописаний наиболее знаменитых живописцев, ваятелей и зодчих"),Леонардо „приглашал, во время позирования Моны Лизы, людей, игравших на лире и певших, и постоянно держал шутов, призванных развлекать ее, чтобы этим способом устранить меланхоличность, свойственную обыкновенно живописным портретам". С помощью таких искусственных мероприятий Леонардо стремился вызвать на лице своей модели ту улыбку, которую он и зафиксировал в своем произведении. Эта улыбка является не столько индивидуальной чертой Моны Лизы, сколько типической  формулой психологического оживления, формулой, проходящей красной нитью через все юношеские образы Леонардо, формулой, которая позднее превратилась, в руках его учеников и последователей, в традиционный штамп. Подобно пропорциям леонардовских фигур, она построена на тончайших математических измерениях, на строгом учете выразительных ценностей отдельных частей лица. И при всем том, эта улыбка абсолютно естественна и в этом, именно, сила ее очарования. Она отнимает у лица все жесткое, напряженное, застывшее, она превращает его в зеркало смутных, неопределенных душевных переживаний, в своей неуловимой легкости она может быть сравнена лишь с пробегающей по воде зыбью. Ее сущность заключается в том, что здесь дается одна из первых в итальянском искусстве попыток передать естественное психическое состояние ради него самого, как самоцель, без каких-либо привходящих религиозных или этических мотивировок. Тем самым Леонардо сумел настолько оживить свою модель, что в сравнении с ней все более старые портреты воспринимаются нами как изображения неодушевленных персонажей.

 Сказочный ландшафт как бы просвечивает сквозь морские воды, настолько он кажется далеким и неосязаемым. Его главная цель — не отвлечь внимания зрителя от лица. И эту же роль призвано выполнить одеяние, распадающееся на мельчайшие складочки. Леонардо сознательно избегает тяжелых драпировок, которые могли бы затемнить выразительность рук и лица. Таким образом,он заставляет выступать последние с особой силой, тем большей, чем скромнее и нейтральнее ландшафт и одеяние, уподобляющиеся тихому, едва заметному аккомпанементу.

Женский образ как бы соткан из света, который его окутывает, обтекает, пронизывает. Проникая из глубины, свет постепенно смягчается в прозрачном покрывале, затем снова сгущается в складках одежды, между прядями волос и,наконец, разливается по лицу и рукам, позволяя почувствовать, как бьётся под прозрачной кожей горячий ток крови. Напрасно задаваться вопросом, что означает загадочная улыбка женщины, какие чувства таятся у неё в душе. Это не какое-то конкретное чувство, а разлитое на лице ощущение радости полноценного бытия в совершенном равновесии мира природы.

 Одухотворенные руки Моны Лизы так же прекрасны, как и легкая улыбка на ее лице .

 Более вероятно, что для Леонардо эта картина была наиболее сложным и удачным упражнением в использовании сфумато.(Справка: техника сфумато – изобретенная Леонардо да Винчи техника живописи. Заключается в том, что предметы на картинах должны не иметь четких границ. Все должно быть как в жизни: размыто, проникать одно в другое, дышать. Да Винчи практиковался в этой технике, разглядывая возникающие от сырости пятна на стенах, пепел, облака или грязь. Он специально окуривал дымом помещение, где работал, чтобы в клубах выискивать образы.)

 По словам Жана Франка,французского исследователя  и консультанта Центра по изучению Леонардо да Винчи в Лос-Анжелесе , основная сложность этой техники заключается в мельчайших мазках (около четверти миллиметров), не доступных для распознания ни под микроскопом, ни с помощью рентгена. Таким образом, для написания картины да Винчи потребовалось несколько сотен сеансов. Изображение Джоконды состоит приблизительно из 30 слоев жидкой, почти прозрачной масляной краски. Для такой ювелирной работы да Винчи, по-видимому, приходилось одновременно с кистью пользоваться и лупой.

Уникальные приемы позволили да Винчи создать настолько живой портрет женщины, что люди, глядя на него,  по-разному воспринимают ее чувства. Грустит она или улыбается? Компьютерная программа, созданная учеными из Нидерландов и США, позволила просчитать, что улыбка Моны Лизы на 83% счастливая, на 9% - испытывающая чувство отвращения, на 6% - полная страха и на 2% - злая. Программа проанализировала основные черты лица, изгиб губ и морщинки вокруг глаз, а затем оценила лицо по шести главным группам эмоций.

Впечатление, произведенное портретом Моны Лизы на современников Леонардо, было огромно. „Поистине, — говорит Вазари, — портрет написан так, что заставляет трепетать и смущаться любого выдающегося художника, кто бы он ни был".

 Моне Лизе было дано пробудить в Леонардо такое вдохновение, что он создал одно из прекраснейших сокровищ мира. Бессмертный ореол, окружающий все творения этого величайшего гения, подтверждают его собственные слова: «Если человек добродетелен, не прогоняйте, а почитайте его, чтобы у него не было причин оставить вас. Если вы встретитесь с такими людьми — почитайте их, так как они Боги на этой Земле и достойны такого же поклонения, как священные статуи и образы».

Справедливо заключить, что в Джоконде Леонардо, наконец, воплотил приоритет интеллекта и искусства. В гармонии, достигнутой таким путем, заключается величие и значение картины.